文|氨基观察

过去十年，K药、O药的横空出世，让肿瘤免疫疗法（IO）成为肿瘤治疗领域当之无愧的C位。截至目前，肿瘤IO疗法全球销售额已经超过400亿美元。

销售额虽然惊人，却不意味着IO疗法是肿瘤治疗领域的终点。仅仅在少数癌种应答率较高，是IO疗法最大的缺陷。

如何惠及更多患者，是IO疗法继续向前的动力，也是药企巩固自身竞争力的必要手段。

在这一背景下，默沙东将K药化身“海王”，与诸多潜力药物都展开了联合治疗的探索，希望能够缓解专利到期的焦虑。

但遗憾的是，联合疗法的探索并不是如预期般顺利。截至目前，除了与化疗擦出明显的火花，IO疗法与其他治疗手段的联合突围结果差强人意。

典型如IO-IO的组合，要想达到1+1>2的效果，不是简单相加就能达到的。

不过，ADC的横空出世，似乎又让药企看到了希望。近几年，ADC药物的持续进击，也让ADC-IO疗法组合擦出火花。

过去一年，默沙东更是持续砸入重金，接连引进潜力ADC药物。这是否预示着，ADC-IO疗法组合，将会开启免疫疗法的新时代呢？

01 差强人意的联合探索

在联合疗法的探索上，IO疗法已经有过太多尝试，包括化疗、抗血管、IO疗法、细胞因子、靶向药等。

但目前来看，唯一取得重大进展的，还仅限于化疗。如今，K药、化疗组合已经获批用于NSCLC、TNBC、宫颈癌、胃癌、头颈癌和食管癌等癌症的一线治疗，在子宫内膜癌、胆管癌、胸膜间皮瘤的临床III期也已达到终点，正在与监管机构沟通上市。

而在其他联合探索领域，IO疗法的寻友之旅却并不顺利。

最为典型的就是“IO+抗血管”，虽然该组合机制清晰，并且已经在5个癌种中获批，但扩展空间有限，备受关注的“可乐组合”也接连遭遇败绩。

同样遭遇的还有IO+IO的探索。随着PD-1单抗取得巨大成功，寻找新的肿瘤免疫疗法成为最热门的研发方向，一批肿瘤免疫靶点管线迅速被药企推进研发。这些新兴的免疫靶点也都被赋予了成为PD-1搭档的愿景。

只是，我们对与免疫疗法的探索还有很长的路要走。截至目前，真正取得成功的还仅有CTLA-4和LAG3单抗获批与PD-1联合治疗肿瘤，而这两个靶点药物能够提升的疗效也非常有限。

种种迹象来看，IO联合疗法的探索需要药企们脑洞继续大开。

02 与ADC的火花

目前来看，ADC与IO疗法或许能够擦出火花。

虽然K药在尿路上皮癌领域表现的不尽如人意，但其与Nectin-4 ADC药物Padcev联用，取得了胜利。

4月3日，FDA加速批准了K药+Padcev用于不耐受铂类化疗的尿路上皮癌患者的一线治疗，成为首个获批的PD-1+ADC疗法。

根据最新的ESMO摘要，这对组合的战斗力颇为彪悍。在对886名符合顺铂或含卡铂化疗条件的膀胱癌患者的试验中，K药+Padcev组合将死亡风险降低了53%。

具体来看，联合疗法组合中位总生存期（OS）结果为31.5个月，而化疗患者的中位OS为16.1个月。

不仅如此，该组合在无进展生存期（PFS）方面也取得了类似的成功，接受联合治疗方案的患者中位PFS为12.5个月，而化疗组为6.3个月。

疗效显著的同时，联合疗法组的安全性也更具优势。实验组55.9%的患者出现3级或更严重的不良事件，而化疗组达到了69.5%。

更好的疗效、更优的安全性，无疑预示着该组合有成为尿路上皮癌领域一线疗法的潜力。实际上，IO联合疗法反败为胜的例子不仅限于尿路上皮癌，在血液瘤领域也是如此。

6月13日，Seagen公布的O药联合CD30 ADC药物Adcetris、标准化疗药物多柔比星和达卡巴嗪用于一线治疗经典霍奇金淋巴瘤患者的临床II期单臂试验SGN35-027部分结果显示：接受组合疗法患者的客观缓解率（ORR）达98%，完全缓解率（CR）率达93%。

这一数据超过了O药的表现，也预示着IO-ADC在新领域展现实力的可能。

目前，IO-ADC组合的探索持续增多，包括Nectin-4 ADC、TROP2 ADC、CLDN18.2 ADC、EGFR/HER3 ADC、HER-2 ADC、B7H3 ADC、TF ADC等产品均有药企在探索。

那么，IO-ADC组合的黄金时代是否会来临呢？

03 脱颖而出的机会

IO-ADC组合的繁荣，也必然会给国内药企带来机会。

毕竟，不管是IO领域还是ADC领域，具备实力的国内药企并不少，且均能形成差异化的结果。

比如，在ADC领域，因为抗体、连接子、小分子药物组合的多样性，本身就会带来较大的差异性。

这在Trop2靶点的竞争中得到了体现。吉利德德Trodelvy虽有先发优势，但无论从安全性还是有效性来说，其产品都存在着升级的空间；而第一三共的另一款潜力产品DS-1062，目前看上去也未必能延续DS-8201的强势。

这种情况下，Trop2 ADC的竞争格局未定，国产Trop2 ADC仍有希望，包括科伦博泰、君实生物、诗健生物、复旦张江、多禧生物、映恩生物、迈威生物、百利天恒等诸多药企纷纷入局，希望能够做到差异化突围。

在ADC等药物本身就能拉开差距的同时，IO-ADC组合的探索更具多样性。这也在当前联合疗法的探索中得到了初步体现，IO疗法与ADC联用早已不局限于单抗，还包括双抗等诸多形式。

比如，在CLDN18.2 ADC领域，礼新医药的LM-302选择联手的IO疗法，变成了康方生物的PD-1/VEGF双抗依沃西。

具备多样性的潜在组合，无疑意味着技术实力突出且脑洞足够大开的后来者，或许依旧能够找到逆袭的机会。那么，国内选手谁能借助这一机会脱颖而出呢？