文|氨基观察 黄恺

虽然在全球创新药领域，国内药企起步并不早，目前尚处于追赶阶段，但一个不可否认的事实是，它们的站位正越来越居前。

这一点，在诸多疗法领域已经得到了充分的证明。典型如ADC浪潮下，国内药企依靠工程师等综合优势，占据上风。

不仅是ADC，在细胞疗法领域，国内药企也处于领先身位。例如，在CAR-T疗法的红斑狼疮适应症的探索中，许多国内选手的研发进度跑到了海外大药企的前面。

那么，在这场迟迟未能被攻克的疾病领域，率先突围的会是中国药企吗？

01 尚无根治疗法的窘境

作为一种自身免疫系统带来的疾病，红斑狼疮是实实在在的“存在巨大未满足临床需求”领域。

从发病机制来看，其诱因是患者的血清中存在多种自身抗体，并结合自身抗原形成抗原抗体免疫复合物，沉积在不同组织并引起相应的免疫反应，造成多系统损伤。

红斑狼疮最具特征的症状是面颊部出现蝶形红斑，而“狼疮”的名字正是因为过去人们认为该病的面部红斑表现，像是被狼咬伤所致。而除了皮肤损害，红斑狼疮的病变还可累及多脏器和系统。

这也导致，患者会随着患病周期加长而处于病情加速恶化的处境。目前，患者的10年生存率虽已升至目前的97%，但25-30年后的存活率呈断崖式下降，仅为30%。因此，红斑狼疮患者存在着极强的治疗需求和迫切的治愈意愿。

但遗憾的是，现有治疗药物，均无法起到根治的效果，只能是起到短期控制疾病活动的作用。

在无治愈疗法的情况下，当前常用糖皮质激素、抗疟药、免疫抑制剂和生物制剂等进行红斑狼疮的治疗。而这些疗法无一例外，效果欠佳且存在副作用较高的bug。

如下图所示，糖皮质激素是治疗红斑狼疮的基础用药，以激素为基础的传统疗法仍存在反应率不足、复发风险高、副作用明显等问题。

总的来说，红斑狼疮药物的研发方向极为确定。

其中，治疗的短期目标是控制疾病活动、改善临床症状、达到临床缓解或可能达到的最低疾病活动度；

长期目标，则主要为预防和减少复发，减少药物不良反应，预防和控制疾病所致的器官损害，实现病情长期持续缓解，降低患者病死率，提高患者的生活质量。

尽管方向明确，但红斑狼疮药物的研发并不容易。

02 需要翻越的两座大山

对于红斑狼疮药物的研发来说，核心困境是两座大山难以翻越：发病机制和临床设计。

发病机制方面，该病的病因至今尚未确定。

虽然我们能够发现，自身免疫系统的过度激活，导致了红斑狼疮的存在。但，又是什么因素导致自身免疫系统的过度激活，尚无定论。

当前，学术界普遍认为遗传、内分泌、感染和环境等因素均与发病有关。研究仍在继续，目前甚至有人正在研究龋齿与红斑狼疮之间的关系。

因此，我们要想明确免疫系统激活驱动因素，进而达到对症治疗，预防临床疾病的发生仍不现实。

除了机制不明这一因素，“炼狱”级别的临床难度，也是阻碍新疗法面世的因素之一。

因为疾病的特殊性，不同的人群、适应症以及药物给药剂量的设定，都会直接影响临床的成败。

由于红斑狼疮具有高度“变异性”，不同的患者会有各自不同的症状。在此前红斑狼疮新药研发的过程中，临床评价环节成了众多候选药物难以翻越的一座大山。

另外，因为红斑狼疮病情多不稳定、变化快，医生在治疗时尤为谨慎。出于安全性考虑，采用什么剂量、多久给一次药，都是有待解决的难题。

诸多因素导致，红斑狼疮堪称创新药研发黑洞。截至目前，上市的有效药物寥寥无几。

03 加速向前的攻坚战

当然，我们对于红斑狼疮的攻坚战，并非一无所获。

即便对于最终驱动免疫系统过度激活的因素尚不得知，但基于对免疫系统细胞、介质和途径对狼疮发病机制的了解，具有靶向性的生物药开始走向台前。

截至目前，全球有多款大分子药物上市，包括葛兰素史克的贝利尤单抗、荣昌生物的泰它西普、阿斯利康的阿伏利尤单抗等。

相比于传统药物，靶向性药物由于能够高特异性结合靶点，减少全身性副作用发生，提

高治疗窗口从而提升疗效和安全性。因此，上市已久的贝利尤单抗早就迈入重磅炸弹行列，2021年上市的伏利尤单抗也同样快速放量，今年前三季度销售额接近2亿美金。

与此同时，包括JAK抑制剂、CD20单抗等诸多创新疗法，均已进入注册临床阶段。不远的将来，我们将会迎来更多红斑狼疮的新疗法。

当然，这些药物都还不是胜利的终点。

当前已经上市的靶向药物，临床定位主要是此前疗法的补充，主要应用场景，是对难治性（经常规治疗效果不佳）或复发性红斑狼疮患者在标准疗法的基础上起到改善作用。

从临床设计来看也是如此。根据现有上市的大分子药物，临床主要纳入的患者群体为中重度SLE患者，治疗时需联合标准疗法。

并且，疗效评估指标多为SRI-4或BICLA，仅反映了用药后相比基线患者疾病活动的改善，而未衡量“治愈或接近治愈”的指标，例如达到DORIS（系统性红斑狼疮缓解定义工作组）缓解或LLDAS（低疾病活动度）的患者比例。

这是因为，相比DORIS缓解或者LLDAS，当前临床设置的主要终点都更容易达到。以贝利尤单抗为例，回顾性分析结果显示，BLISS-52和BLISS-76两项临床中，DORIS缓解的比例仅为5-6%，LLDAS达标率也仅为12-15%。

实际上，上述提到的多款处于研发后期阶段的生物制剂或靶向小分子药物，定位也是缓解疾病活动，而并非“无药物完全缓解”的状态。

很显然，这场攻坚战能要继续向前。

04 CAR-T疗法会是最终答案吗？

或许，CAR-T疗法能给我们带来更大惊喜。

从机制来看，系统性红斑狼疮的发病和进展和B细胞密切相关，因此靶向B细胞的疗法一直是研发的重要方向。

此前靶向B细胞的疗法，由于无法彻底清除B细胞或无法完全抑制B细胞活性等因素导致，难以达到治愈的结果，而CAR-T疗法则具有这一可能。

CAR-T疗法能够通过表达CD19 CAR特异性杀伤B细胞，或通过表达BCMA CAR特异性杀伤B细胞分化而来的浆细胞，从而有望达到深度清除红斑狼疮致病性B细胞的效果，触发免疫“重置（reset）”，完全缓解红斑狼疮疾病。

随着美国田纳西州大学健康科学中心的科学家，于2019 年在小鼠模型中验证了这一可能之后，CAR-T疗法应用于红斑狼疮治疗的研究迈入快车道。

ASH 2023年会上，Georg Schett 团队更新的研究数据显示出良好的效果。8例红斑狼疮患者在接受治疗3个月后达到完全缓解，此后SLEDAI维持0分。5例随访14-24个月的红斑狼疮患者B细胞已经重建，病情仍维持缓解。

不仅是海外研究，中山市人民医院研究团队也展开了类似的研究，得出的结论也是一致：CAR-T疗法治疗红斑狼疮有望安全高效达到一次性治愈。

这无疑是红斑狼疮患者新的希望。当然，结论是否正确还有待药企们继续攻坚。截至目前，包括诺华等全球多家企业均入局了CAR-T疗法在红斑狼疮领域的探索。

其中，国内药企为中坚力量。如上图所示，包括驯鹿生物、百暨基因、药明巨诺、合源生物等均有所布局，不管是布局数量还是进度层面，国内药企都处于领先身位。

那么，国内药企会率先脱颖而出吗？让我们拭目以待。