文｜氨基观察

在经历了IPO冰冻时期后，生物技术行业似乎迎来了反转。

1月25日，CG Oncology成为首家于2024年成功IPO的生物科技公司。值得注意的是，其通过此次IPO募集了3.8亿美元，超出了原先2亿美元的预期。

超预期的表现，也延续到二级市场。上市首日开盘后，CG Oncology股价持续上扬，最终收涨超95%。目前，CG Oncology最新市值达到22.24亿美金。

当然，CG Oncology之所以受到市场追逐，离不开其自身因素。目前，其核心管线Cretostimogene已经进入三期临床，有成为膀胱癌领域搅局者的潜力。

本质上，这也是市场对于膀胱癌领域的看好。

不仅是CG Oncology，同样具有成为该领域搅局者的ImmunityBio，去年第四季度股价涨幅接近2倍，最新市值达到21.97亿美元。

很显然，这些biotech的出色表现预示着，膀胱癌市场的追逐赛已经拉开帷幕。

/ 01 / 一个值得期待的蓝海

CG Oncology深耕的膀胱癌，称得上是蓝海市场。

首先，是较大的患者群体规模。从发病率来看，膀胱癌并不居前，是美国的第六大癌种，年新增患者在8.2万人左右。不过，由于复发率高等因素导致，存量患者规模庞大，仅美国就达到了72.5万人。

因此，膀胱癌等患者基数并不小，潜在治疗需求也会极其旺盛。根据 Evaluate Pharma数据，到2028年，全球膀胱癌治疗市场将达到99亿美元。

其次，是治疗手段相对有限。

当前，对于早期膀胱癌（非肌层浸润性，NMIBC）患者的常规治疗手段是手术，在接受手术治疗后，还要接受一年的膀胱灌注药物治疗，主要是卡介苗，这可以降低进展和复发的风险。

但实际上，大约50%的卡介苗患者群体会复发。在这之后，需要继续接受卡介苗的灌注治疗，或者改用其它药物。遗憾的是，“其它药物”稀缺且痛点明确。

目前，获批上市的“其它药物”，包括化疗、PD-1抗体K药和基因疗法firadenovec。其中，最弱的是化疗药物，针对卡介苗难治性NMIBC患者，完全缓解率只有18%。

K药的效果也是差强人意。根据名为KEYNOTE-057的2期临床研究数据，K药呈现效果高开低走的特点：治疗3个月时完全缓解率高达41%，治疗1年时这一数字下降到19%。

并且，K药治疗组的安全性问题非常突出，大约26%的患者出现了3级以上毒副作用，10%的患者因为安全性问题不得不停药。

Firadenovec的bug，则是疗效相对有限的同时，复发率极高。在卡介苗无反应的NMIBC患者队列中，51%的CIS患者在首次给药后3个月内达到完全缓解。

然而3年随访数据显示，在3个月时完全缓解的患者中，只有25.5%（55人中有14人）没有高级别复发。并且，AAV病毒载体带来的安全性、反复暴露会产生中和抗体等问题，也会限制该药物在临床中的使用。

对于患者来说，若后续手段依然无效，他们就要面临切除膀胱的命运，一辈子与尿袋相伴。很显然，这会给患者带来极大的不适。在美国，只有大约6%的患者愿意切除膀胱。

因此，在膀胱癌领域，存在着极大的未满足治疗需求，一款行之有效的疗法将会极具想象空间。CG Oncology之所以受到市场追捧，也正是因其具有在该领域脱颖而出的潜力。

/ 02 / 一种有潜力的疗法

CG Oncology唯一的管线是溶瘤病毒疗法Cretostimogene。根据其设计来看，具备双重打击肿瘤细胞的能力。

一方面，Cretostimogene插入E2F-1启动子，能够选择性裂解Rb调控缺陷的肿瘤细胞，而不是具有完整Rb通路的健康细胞；

另一方面，Cretostimogene还嵌入了细胞因子粒细胞-巨噬细胞集落基因刺激因子（GM-CSF）。GM-CSF被广泛认为是长期抗肿瘤活性的有效刺激剂，CG Oncology这一设计也是希望该药物，能够发动免疫系统去对肿瘤细胞产生杀伤力。

目前，Cretostimogene已经进入到了3期临床，并展现了响应率高、治疗效果好、安全性高的特点。根据其正在进行的3期临床BOND-003试验，截至期中分析节点，66例患者中有50例（75.7%）在给药后达到完全缓解，并且反应时间比较持久。

其中，42名（84.0%）保持了至少三个月的反应，32名（74.4%）保持了至少六个月的反应。而在一开始治疗后没有反应的患者，后续继续给药也有可能达到完全缓解的效果。总的来说，该疗法三个月缓解率为68.2%，6个月的完全缓解率为63.6%。

从单药效果来看，Cretostimogene无疑要优于firadenovec、K药。

并且，该疗法的安全性突出。在期中分析时候，并未出现3级或更高级别的TRAE，也没有因TRAEs而停止治疗的情形发生。

基于优异的疗效与安全性，Cretostimogene也获得了FDA授予的突破疗法认证和快速通道资格。很显然，在膀胱癌蓝海市场上，Cretostimogene是一位值得期待的选手。

/ 03 / 一场未完成的竞赛

当然，膀胱癌市场的竞赛，远未到达终点。就目前来看，该领域疗效的突围仍将继续，最核心的目标是覆盖更广泛的群体：

从高危卡介苗无反应的NMIBC，到未接受卡介苗的高风险NMIBC，再到更晚期的肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）。

达成这一路径的方式并不少。就目前来看，全球诸多药企将会围绕不同机制药物展开攻坚。例如，仅在高危非肌层浸润性膀胱癌的后期试验，有诸多潜力选手。

ImmunityBio靶向IL-15的融合蛋白N-803，就是潜在黑马。N-803联合卡介苗的研究中，伴有或不伴有乳头状肿瘤（CIS队列）的患者显示了71%的完全缓解率，中位持续时间为24个月。在乳头状肿瘤组中（非CIS队列），1年时的无病率为57%，2年时为48%。

总的来说，很大一部分患者（CIS队列中91%，非CIS队列中95%）能够暂时避免膀胱切除术，并且联合治疗的安全性也不错，没有报告与治疗相关的严重副作用。

长远来看，联合疗法探索，势必会把竞争推向更高的维度。当前，Cretostimogene也在联合PD-1抑制剂（K药、O药），希望找到一个更佳拍档。

当然，除了疗效与安全性，还有一些额外的因素，可能需要药企们去解决。

例如，去卡介苗化就是一个值得探索的方向。因为入局者少且生产周期较长等因素，卡介苗在美国一直处于短缺状态。

当前，美国市场供应的卡介苗仅占需求的70%左右，未来可能还会持续紧缺。如果新疗法的优势建立在联合卡介苗的基础之上，那么未来的商业化势必会受到影响。

与此同时，依从性更高的治疗手段，也是值得探索的一个方向。

包括Cretostimogene在内，核心给药方式还是灌注治疗（从尿道插入导管，再通过导管慢慢注入药物），过程相对痛苦，并且容易诱发一些不良反应。因此，寻找更便捷的给药方式，将会是持续存在的主题。

总的来说，膀胱癌药物市场，必然会是持续向上的领域。在这个过程中，国内药企也不会缺席。

例如，乐普生物便引进了Cretostimogene，并且手握PD-1、ADC等诸多联合疗法的潜在选手，或许能在不远的将来给国内患者带来更好的治疗选择。

另外，包括亚虹医药在内的选手，也在通过自主研发的形势，希望带来更好的手段。例如，亚虹医药的口服MetAP2抑制剂唯施可，有望给全球患者带来疗效和依从性的改善。

未来，国内药企复制CG Oncology式神话也并非不可能。