文｜氨基观察

如何证明一款在研肿瘤药物的疗效？延长患者生存期（OS）必然是核心目标。

不过，由于研发技术的发展，肿瘤患者的生存期显著延长，因此实验组患者总生存期数据的获得周期也被显著拉长。

这对于亟需新治疗手段的肿瘤患者来说，或许等不及。在这一背景下，替代终点由此而生。

比如说无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、无病生存期（DFS）等等。其中，PFS含金量最高，FDA和EMA都接受将FPS的显著提高，作为药物获批的标准。

无进展生存期和总生存期听起来像是同一枚硬币的两面，但存在关键差异。在FDA审核变严的趋势下，副作用较大以及达不到金标准要求的药物相继退市；FDA还推迟了CAR-T疗法Abecma，三线治疗多发性骨髓瘤的补充适应症申请时间，还将召开肿瘤药物咨询委员会会议，审查与OS相关的数据。

诺华首席执行官Vas Narasimhan去年曾在公司电话会议上提出，在利用PFS提交申请时对OS数据预期上，FDA已经做出了重大转变，可能会影响到所有癌症药物。

/ 01 / FDA愈发重视OS

多年以来，FDA一直都允许以无进展生存期替代主要终点，让药物获得加速审批上市的途径，如今，却出现了明显转变。

过去两年，包括伊布替尼在内的一批通过加速审批通道上市的药物，因验证性临床的数据没能撞线，副作用更大或是总生存期获益不大，在FDA的指导下，或主动退市，或撤回适应症。

而针对部分新药物/新适应症的上市申请，FDA也开始审查OS数据。

去年11月20日，百时美施贵宝/2seventy bio的CAR-T疗法Abecma，三线治疗多发性骨髓瘤的补充适应症申请时间，遭到了FDA的推迟。

背后的原因可能在于，FDA希望看到更多的OS数据。FDA将召开肿瘤药物咨询委员会会议，讨论KarMMa-3研究的数据，审查与OS这一次要终点相关的数据。

FDA对OS数据的审查趋严不难理解。总生存期数据对于评估癌症治疗的临床效果至关重要，因为它直接反映了患者接受治疗后的生存时间。

而在过去，不少肿瘤药物虽然靠着无进展生存期或客观缓解率这些替代终点上市，但最终不少药物没能将这些替代终点与OS这一金标准画上等号。所以FDA越来越希望药企能提供可靠的OS数据，以证明新的疗法真得可以帮助患者延长生命。

FDA的转变并未以指南草案的形式出现，而是通过会议、文章及FDA顶级肿瘤学专家的评论形式，向药企传达这一中心思想。

去年7月，FDA曾与AACR、ASA共同举办研讨会，讨论肿瘤临床试验中OS和其他终点的使用。

研讨会上，FDA肿瘤学负责人Richard Pazdur解释说，FDA长期使用无进展生存终点来自细胞毒性化疗成为常态的世界，反应率、进展和生存率之间存在很强的相关性。

“当我们转向新类别的药物时，这可能并不总是正确的，”Richard Pazdur表示，“我认为我们看到，在我们最近的一些批准中，对PFS或反应率的影响非常小，但对总生存率有影响。”

比如，2018年发表在《美国医学会杂志》子刊上的一篇论文得出的结论是，无进展生存期“不能充分体现PD-1抑制剂的益处”，这意味着，总生存期应仍然是PD-1抑制剂试验的金标准终点。

更早前的3月份，包括FDA肿瘤学卓越中心主任Richard Pazdur在内多位FDA官员，共同发布了一篇名为《不可调和的差异：缓解率、无进展生存期和总生存期之间的差异》的文章。

在文章中，FDA官员强调了对ORR和PFS作为OS替代终点能力的担忧，也列出了诸多临床试验，在这些试验中，替代终点不仅没有显示出OS的显著改善，还显示出潜在危害。

对此，FDA官员表示，无论使用哪一个替代终点，最终都必须仔细评估OS这一金标准。

/ 02 / 影响几何

这些指向一个事实，风暴或许正在酝酿之中。

从FDA的动作来看，其不仅意在对于已经通过加速审批上市的药物来一次大清扫，对于未来申请上市的药物的审批，也在变得严格。

正如诺华CEO所说，FDA已经做出了重大转变，可能会影响到所有癌症药物。

这意味着，加速审批上市可能不像以前那样，能够强烈地预测完全批准。一批退市、撤回适应症的药物，已经说明了这一点。

而这对于手头现金较少的biotech将产生巨大影响。以往，加速审批被视作一种“捷径”，能最大限度减少资本支出，但现在，药企可能无法在药物通过全面审批程序时依赖有保证的持续利润，这使得资助验证性研究变得更加困难。

相比之下，大药企在进行验证性研究方面具有更大的财务灵活性，不会受到太大影响。

对于尚未上市的新药，FDA的态度转变可能意味着，以PFS作为替代终点上市的这条路，未必好走。在患者需求并没有那么迫切的领域，FDA或许希望看到药企提供更成熟的总体生存数据，再支持药物上市。这要求药企投入更多时间、资金，不确定性也会随之提升。

这可能会对癌症药物的开发流程产生显著的影响，因为它将迫使药物研发公司收集和分析更加全面的患者结局数据，这不仅包括总生存期，还包括生活质量相关指标。这要求药企投入更多时间、资金，并增加临床试验的复杂性，不确定性也会随之提升。

当然，目前来看，FDA应该尚未对所有药物都要求OS数据。

在外媒的采访中，FDA发言人表示，在有初步证据表明临床试验存在OS潜在损害的情况下，FDA通常需要看到成熟数据。

而对于那些亟需新治疗手段的肿瘤适应症，FDA或许不会立即得到加强审查。一个悬而未决的问题是，FDA将如何处理未来相互冲突的读数，如药物对患者PFS有益处，但OS数据并不乐观。

无论如何，改变已经发生。所有药企都要重视起来。