文|氨基观察

大规模的患者群体、亟待新疗法面世的临床需求，这是几乎所有药企理想的掘金之地。但也可能，是薛定谔的蓝海，有人认为它是火不了的乌托邦，也有人说它是被低估的价值洼地。

精神分裂症阴性治疗药物的研发，可能就是这样一个市场。截至目前，该领域尚未有药物获FDA批准上市。

拥有改写历史的机会，引来了大小药企的虎视眈眈。但遗憾的是，精神分裂症阴性市场却事故频发。

最近的失败者，是Minerva。日前，一年暴涨286%的Minerva，因其核心管线roluperidone闯关FDA失败，股价单日暴跌59%。

也不奇怪，在精神分裂症阴性市场，由于患者发病机制尚不明确，临床开发难度极大等因素，翻车是常态。

值得注意的是，闯关失败的Minerva，透露出的另外一个信息是，尽管有效药物极为稀缺，但以FDA为代表的监管机构，并不会因此放宽上市审核的条件。

这也要求，药企在有效性和安全性方面做得更好，拿出实打实的数据。而在此之前，市场或许也要理性看待正在攻坚精神分裂症的药企们。

01 不容易挖掘的蓝海

在医学上，精神分裂症患者分为两类。

一类会出现包括妄想、幻觉和思维障碍等症状，被称之为阳性症状；另一类则只是表现出缺乏动力、社交意愿降弱等消极表现，被称之为阴性症状。

总体来看，阴性症状为主的患者占比更高。首发精神分裂症患者中，大约50-90%是阴性。

不过，阴性和阳性划分并不绝对。因为，随着病情的进展，大约有一半（20-40%）阴性症状为主的患者也会出现阳性，即出现明显症状；而经过治疗之后，阳性为主的患者也可能转化为阴性症状为主的患者。

总的来说，精神分裂症阴性患者群体不容忽视。然而，尴尬的一点是，当前全球并未有治疗精神分裂症阴性适应症的药物获得批准上市。

核心原因在于两点。

第一，机制并不明确。精神分裂症是一类极为复杂的疾病，目前来看阳性和阴性患者的发病机制并不相同。

例如，认可度最高的多巴胺假说显示，阳性症状是边缘通路中多巴胺能神经传递过度活跃的结果，而阴性症状、动力丧失和认知障碍则被认为是由额叶和其他中脑边缘结构的低多巴胺能功能引起的。患病机制尚不明确，这使得对症药物研发面临着极大的挑战。

第二，临床开发难度极大。由于精神分裂症阴性症状的不明显，以及症状的多样性等诸多因素，导致针对该疾病的临床开发难度极大。例如，由于患者的异质性很大，最终效果无法有效评估；再比如，患者的发病时间可能不是持续的，只是在特定节点发作，这也导致很难评估药物的长期效果如何。

种种因素导致，当前尚未有一款治疗精神分裂症阴性症状的药物获批上市。

02 事故频发的领域

市场对于一款治疗精神分裂症阴性的药物充满期待。在纳斯达克市场，Minerva就备受瞩目。

Minerva的核心管线之一roluperidone，便是一款治疗精神分裂症阴性的药物。作为一款σ2受体和5-HT2A受体双拮抗剂，roluperidone似乎具有成功的可能性。

一方面，roluperidone可以阻断5-HT受体的特定亚型5-HT2A受体，降低精神分裂症引起的幻觉、妄想、躁动、思维和运动障碍以及与抗精神病治疗相关的副作用。并且，促进精神分裂症患者经常中断的慢波睡眠。

另一方面，roluperidone还可以阻断σ2受体，该受体参与运动控制、精神症状控制以及学习和记忆。

2023年5月8日，FDA受理roluperidone的NDA。这也导致，Minerva是去年涨幅最高的生物科技企业，年涨幅达到286%。

不过，希望越大，失望也越大。日前，FDA正式拒绝了roluperidone的上市申请。这背后，包含了FDA的谨慎性原则。

FDA指出，虽然其IIb期MIN-101C03研究达到了主要疗效终点，但仅凭此不足以充分证明roluperidone的有效性。

并且，FDA还表示，NDA材料缺乏证明roluperidone对改善精神分裂症阴性症状，具有临床意义的必要数据。

同时，也有一些Minerva方面的失误。一方面，NDA材料未提供入组患者所服用的其它抗精神病药物的信息；另一方面，在已提交的安全性数据中，至少服用12个月拟议剂量（64mg）roluperidone的患者数量不足。

为了解决这些问题，Minerva必须额外完成至少一项对照充分且良好的临床试验并提交其积极结果，以支持roluperidone治疗精神分裂症阴性症状的安全性和有效性。

Minerva还必须提供额外的数据来证明roluperidone与其它抗精神病药物联合用药的安全性和有效性，以进一步支持roluperidone的有效性并证明拟议剂量的长期安全性。

这也导致，Minerva的闯关失败，从而引发二级市场地震，股价跌幅达到60%。

03 未完待续的故事

当然，全球医学界对于精神分裂症的攻坚不会停止。

在Minerva之后，Acadia公司便在加速推进Pimavanserin的研发。Pimavanserin的机制与roluperidone类似，能够选择性地靶向5-HT2A受体降低它的基础活性。

此前公司公布的2期试验结果表明，当与现有治疗药物联合用药治疗精神分裂症患者时，该药物显著改善了患者在NSA-16量表上的表现。

Acadia公司预计，将在2024年获得3期ADVANCE 2研究的顶线结果。如果结果符合预期，将会加速精神分裂症阴性治疗的进程。

另外，包括罗氏的RO6889450/RG-7906、Neurocrine的NBI-1065844、SyneuRx的NaBen、Avanir Pharmaceuticals的AVP-786均在开展相应的研发工作。

未来，在这个过程中，国内企业或许也不会缺席。

不过，从FDA对于roluperidone的态度来看，虽然治疗精神分裂症阴性适应症的有效药物极为稀缺，但FDA并不会因此而放宽上市审核的条件。

有效性和安全性，一直是该领域药物最关键的要素。要想在该领域突破，只有实打实地拿出数据说服FDA。