文|氨基观察

2024年3月，注定会是代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）药物研发的历史性月份。

FDA将在3月14日或之前公布Madrigal公司resmetirom的审评结果。若成功获批，resmetirom将会成为第一款获得FDA批准的MASH药物。

有概率第一人，resmetirom值得期待。不过，因为MASH的市场天花板极高，入局者不在少数，变数也会时刻出现。

3月4日，Akero Therapeutics公布了在研MASH药物efruxifermin的2b期HARMONY研究96周积极结果。

由于数据极为亮眼，Akero股价大涨。很显然，MASH市场注定不会太平静。即便Madrigal公司能拿下“第一”，先发优势能够保持多久有待商榷。

不过，MASH药物市场最大的焦点，或许不是谁能抢下更多蛋糕，而是GLP类药物究竟会带来多大影响。

核心在于，GLP类药物不仅是其它药物的直接竞争对手，更是影响MASH市场天花板的潜在因素。

因为突出的减肥效果，GLP类药物正风靡全球，但胖子的减少会让MASH患者群体规模降低。换句话说，MASH药物的市场规模也将大打折扣。

极端情况下，GLP类药物还可能影响其它药物的治疗顺位，进一步拉低后者预期。

当然，一切并未发生。MASH药物市场将会走向何方，如今还是一个谜团。

01 上岸潜力选手增多

对于MASH药物来说，一个关键临床终点是肝脏纤维化的改善。

Madrigal公司此前公布的临床结果显示，resmetirom低剂量组24%的患者、高剂量组26%的患者都实现了这一目标，而安慰剂组为14%。

这一数据已经超出了大部分人的预期。此前，大部分人普遍预期resmetirom能够缓解MASH ，但想要达到纤维化改善的终点，成功性很小。

Akero的股价大涨，也正是因为其拿出了亮眼数据。具体来看，2b期HARMONY研究，旨在评估治疗肝硬化前期 MASH伴有F2-F3纤维化患者的效果。

结果显示，在第96周时，接受50mg剂量efruxifermin治疗的患者组中，75%的患者达到试验主要终点：在肝纤维化改善一级以上的同时MASH症状没有恶化。

值得注意的是，这一数值是安慰剂组（24%）的3倍以上，并且具有统计学显著意义（p<0.001）。

并且，该研究还达到了组织学终点，在接受efruxifermin治疗的50mg剂量组和28mg剂量组中，分别有36%和31%的患者，在MASH不恶化的情况下实现了肝纤维化改善2级以上，安慰剂组则是3%。也就是说，以该指标来看，efruxifermin的治疗效果是安慰剂的10倍以上。

另外，efruxifermin还具有缓解效果持久的特点。

第24周肝纤维化改善的患者，在第96周接受活检显示，efruxifermin高、低剂量组分别有92%和83%的患者仍然维持缓解，相比之下安慰剂组这一数值为40%。

种种积极的数据，让市场对efruxifermin产生了乐观预期，最终推动了Akero股价的上涨。

02 疗效与依从性之争

Akero的表现，只能算是对MASH市场的预热。上文提及，Madrigal公司resmetirom将会在3月14日或之前公布审评结果。若结果乐观，resmetirom势必会带动市场对MASH药物市场预期的走高。

毕竟，这是一个超级大蓝海。据NASH DAY数据，NASH影响着全球超过1.15亿人，而到2030年这一数字将达到3.57亿人。

与人数对应的是MASH治疗药物的潜在市场规模。弗若斯特沙利文数据显示，2020年全球MASH药物市场达到19亿美元，到2030年NASH市场将增长到322亿美元。

当然，市场有多诱人，竞争也将有多激烈。就目前而言，疗效和依从性将是所有入局者必须考虑的问题。

疗效决定竞争底气，也决定能覆盖多少患者。

就当前而言，Akero的药物只是在MASH伴有F2-F3纤维化患者中展现上岸潜力，其能否在MASH伴有F4纤维化患者群体中脱颖而出还有待观察。

去年，在纳入MASH伴有F4纤维化患者2b期SYMMETRY研究中，efruxifermin最终不敌安慰剂。

虽然Akero将失败原因归之于操之过急，因为该临床总研究期为96周，而公司在36周的时候就进行了读数。但不管怎么说，此次失败仍未其上岸增添了变数。

依从性则决定患者的接受度。

就目前来看，MASH药物的使用形式较为多样。efruxifermin是一款小分子药物，但需要皮下给药；Madrigal公司的resmetirom以及潜力竞争对手Viking Therapeutics的VK2809都是口服药。

虽然efruxifermin只需1周给药1次，但相比于口服药仍有诸多不便。很显然，MASH药物是一个涉及多维度的比拼。

回到国内市场来说，MASH治疗市场同样吸引了众多选手入局。

比如拓臻生物布局了FXR激动剂TERN-101、THR-β激动剂TERN-501、VAP-1抑制剂TERN-201，康哲药业布局了A3R激动剂CF102，众生药业布局了PPARα/β激动剂ZSP0678等、TNF药物ZSP1601。

对于这些选手来说，需要尽可能在各方面做的更好，才有可能胜出。

03 最大的不确定性

不过，对于MASH市场来说，当前的焦点可能是GLP-1的表现。

GLP-1类药物是直接竞争对手。在创新药领域，向来是弱肉强食。一款疗效更好的新机制药物的出现，往往会对现有选手带来毁灭性打击。此前，礼来公布的tirzepatide临床数据过于惊艳，便对MASH领域的核心玩家造成股价打击。

但除此之外，还需要关注GLP-1类药物带来的两点潜在影响。

其一，GLP-1类药物是否会影响MASH药物的患者群体规模。

目前，在MASH领域最广泛接受的发病机制是二次打击假说。即肥胖、糖尿病等因素给肝脏带来了初次打击，诱发肝脏脂肪聚集。

在此基础上，多种细胞或炎症因子导致脂肪酸过氧化，使肝细胞遭受第二次打击，造成炎症、坏死和纤维化。

简单概括，肥胖、糖尿病是MASH的主要诱导因素；恰恰，GLP-1也是解决两大问题的利器。尤其是在肥胖领域，GLP-1正以现象级的速度放量。这必然会导致，现在患者群体规模的缩小。

其二，MASH药物会不会成为GLP-1的“替补”。

上文提及，肥胖等因素是诱发NASH的核心原因。因此，有部分学者认为，从药物经济学角度出发，应该是先减肥再治疗。

美国临床和经济审查研究所（ICER）在评估resmetriom的成本效益时，就提出：

与单独改变生活方式相比，resmetirom对健康有净益处，但建议付款人应首先考虑GLP-1治疗减肥，然后再提供NASH特异性疗法的承保。

如果这一情形最终发生，并且影响所有只针对MASH的药物预期。当然，ICER的综述并不具约束力，只是一种潜在可能。但不管怎么说，这依然给所有选手带来了压力。

总的来看，虽然在分析师眼中，MASH药物市场前景极为诱人。但最终，参与其中的药企，谁能分到大蛋糕，还有待时间观察。