文|氨基观察

十多年来，CAR-T疗法一直是肿瘤学界的宠儿，尤其在治疗血癌方面取得了显著的成功。

目前，CAR-T疗法主要针对的是血液肿瘤中的B细胞肿瘤。值得注意的是，虽然这些B细胞在肿瘤学中是治疗的目标，但在某些自身免疫性疾病中，如红斑狼疮，B细胞也可能变得异常活跃并攻击身体自身的组织。

因此，CAR-T疗法在肿瘤学和免疫学之间的转换是合理的，并且市场对此也有所预期。

过去几年，越来越多的研究表明，CAR-T疗法在自免领域也显示出潜力。核心在于，在一些早期探索中，CAR-T疗法在自免领域的安全性和疗效得到了兼顾。

当然，这些仍然是早期的探索。对于创新药来说，从发现潜在可能性到成为成熟的治疗方法通常需要很长时间。这个过程中，往往需要不断地发现问题并寻求解决方案。

而随着在自免领域的探索不断深入，人们发现，CAR-T疗法需要面对一个关键的挑战：复发问题。

日前，因为1例患者复发，自免CAR-T新贵Kyverna的股价，在短短两个交易日内腰斩。

一次复发，足以撼动市场信心。这也暴露了CAR-T疗法在自免征途中，必须跨越重重深壑。

01 过往的焦点

过去几年，CAR-T疗法在自免领域呈现逐步升温的状态。不仅是因为治疗的可能性，更在于其安全性表现，或许相比治疗肿瘤更加可控。

有医学人士认为，在癌症治疗中，由于肿瘤细胞的大量存在，CAR-T细胞与肿瘤细胞的结合程度较高，这可能导致了更强烈的免疫反应和更多的细胞因子释放。

相比之下，在自免疾病中，由于B细胞的病理性负担相对较低，CAR-T细胞的一次性结合水平也相应较低，这可能减少了细胞因子的释放量，从而降低了严重副作用的风险。

而越来越多的研究都展现了极为积极的治疗效果，以及可控的安全性，似乎也让CAR-T疗法向着攻克自免这一目标，不断前进。

例如，今年2月份，顶级期刊《新英格兰医学杂志》发表的一项研究，显示CD19 CAR-T疗法在自免领域，拥有极高的潜力。

该研究招募了三类患者群体，分别为：系统性红斑狼疮、特发性炎症性肌炎和系统性硬化症的患者。

上述患者患有严重和进展的疾病，并且对至少两种不同的免疫调节剂具有耐药性。因此，CAR-T疗法对于他们来说，是一种没有办法的新尝试。

经过治疗后，所有患者体内的自身抗体消失，且完全停止包括糖皮质激素在内的免疫抑制和抗炎药物的治疗。这意味着，CAR-T疗法在这些患者身上的效果，不仅深入且持久。

除了疗效，CAR-T疗法的安全性表现同样非常突出，只有轻微的毒性。具体来说，11例患者发生细胞因子释放综合征，其中10例为1级，1例为2级。只有1例患者出现严重的4级中性粒细胞减少症，但是在停止舍曲林、普瑞巴林和多沙唑嗪治疗并注射粒细胞集落刺激因子后消退。

也正因此，该项研究被称之为“标志性的发现”。正是这些标志性的研究，让CAR-T疗法在自免领域的市场预期逐步升温。

Kyverna也于今年2月，顶着自免CAR-T第一股的光环，成功登陆纳斯达克，IPO当天暴涨36%。

只是，如同任何一款新药的研发一样，CAR-T疗法的自免征程，也不可能一帆风顺。

02 一个新的问题

如今，Kyverna股价的暴跌可能预示着一个新的问题的出现。

引发Kyverna股价动荡的原因是，其在2024年EULAR欧洲风湿病大会上公布的50名受试者的中期数据。

从结果来看，该临床试验在安全性方面表现不错。在30名患者中，虽然有25例出现了细胞因子释放综合征（CRS）和3例免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），但所有这些都被归类为低严重程度。

如下图所示，KYV-101的整体安全性数据显著优于肿瘤治疗中的临床数据。这可能进一步证实了，与肿瘤学中CAR-T疗法相关的典型安全问题在自免患者中并不常见。

从疗效方面来看，整体表现也并不差。例如，在7名接受KYV-101治疗狼疮性肾炎的患者中，有6名患者在治疗后长达7个月的最近随访中仍然没有使用免疫抑制剂，一些患者逐渐减少了低剂量皮质类固醇的使用。

然而，一名患者的复发结果却成为这次临床试验的bug：该患者在最初能够停用免疫抑制剂，但疾病在五个月后复发，此时她不得不恢复使用免疫抑制剂和皮质类固醇。

这名患者是自身免疫性CAR-T疗法报告的第二例复发病例，另一例由概念验证CAR-T治疗红斑狼疮可行性的Georg Schett博士在研究中发现。

相继出现的短期内复发无疑会引发市场的担忧。毕竟，在市场的预期中，CAR-T治疗的最大优点是其有效性和持久性。只有满足这两个条件，CAR-T疗法在自身免疫领域的商业价值才会足够高，尤其是考虑到该疗法的价格不菲。

但目前，患者停药后复发时间过短的问题，与疗法成本过高的现实相碰撞，无疑打破了市场此前的预期滤镜。

03 真相究竟如何？

虽然目前仅出现了2例复发患者的情况，并不能就此全盘否定CAR-T疗法在自免领域的巨大潜力。但是，这一现象无疑凸显了药企当前面临的挑战，即需要找到解决复发问题的有效策略。

针对复发患者的情况，Kyverna的首席医疗官James Chung提出了一个可能的解释：患者的复发性疾病可能与她只接受了5000万个细胞治疗有关，这仅是原定1亿个细胞目标剂量的一半。特别是在体重指数较高的患者中，这个剂量可能不足以产生持久的疗效。

尽管这一猜测尚未得到验证，但却提供了一个有意义的研究方向。毕竟，创新药的研发本就是一个不断发现并解决问题的迭代过程。

正如James Chung所说，“我们从这样的患者身上学到了很多东西。” 这也反映了创新药研发需要不断摸索前进，甚至在失败中汲取前进的力量。

也正因此，即使面临种种挑战，Kyverna和其他药企也将继续在自免领域进行深入探索，不断发现问题、解决问题。而在这个过程中，国内药企有望成为持续的创新力量。

目前，包括驯鹿生物、百暨基因、药明巨诺、合源生物等在内的CAR-T疗法企业，都已经在自身免疫疾病的适应症上进行了布局。无论是在布局的数量还是研发进度上，国内药企都显示出全球领先的潜力。

期待在这一探索过程中，国内药企能够持续攻克难题，不仅推动CAR-T疗法在自身免疫疾病领域的应用，也为全球患者带来更多希望。