文|氨基观察

BCMA CAR-T产品的发展前景备受瞩目，其在血液肿瘤治疗领域的应用正逐步成为现实，同时在自身免疫疾病治疗中的创新尝试也为市场描绘了新的增长蓝图。

然而，尽管市场对BCMA CAR-T产品的未来充满期待，但目前尚难以预测哪款产品能够最终成为行业“天花板”。

疗效和安全性是评估这些产品的关键指标，不同产品在这些方面的表现存在差异。这就意味着，市场的竞争格局将由产品的临床试验结果和患者反馈来决定。

谁能在这一市场中最终称霸，尚需时间来揭示。就目前来看，国内涌现了诸多实力玩家，具备较大赢面。

以驯鹿生物为例，上市一周年以来，随着临床数据的持续公布，其产品伊基奥仑赛正逐渐展现出作为潜在“同类最佳”(Best-in-Class, BIC)选手的潜质。

01 疗效深入且持久

CAR-T产品最核心的竞争力，无疑是疗效足够突出。就目标来说，涉及两个方面：快速、深度的缓解及持久的疗效。简单解释，既要治疗效果好，又要保持时间长。这也正是伊基奥仑赛的特点。

1）快速、深度的缓解效果

缓解方面，最核心的观察指标，是CR（完全缓解）率与MRD（微小残留病灶）阴性率的结合。

CR被定义为血清和尿液免疫固定电泳阴性，软组织浆细胞瘤消失，骨髓（BM）穿刺液中浆细胞< 5%。顾名思义，CR率越高，意味着治疗效果越显著。

而MRD，指的是微小残留病灶。癌症患者在治疗中或治疗后，体内残留的恶性肿瘤细胞含量或许微乎其微，但仍有可能会引起患者癌症复发。因此，MRD阴性意味着治疗效果达到了非常深入的响应。

无论是CR还是MRD，它们都直接预示着患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。尤其是MRD，4月份在FDA召开的今年第3场肿瘤咨询委员会（ODAC）讨论会上，肿瘤学专家审查了支持多发性骨髓瘤药物批准的替代终点的数据后，12名成员一致投票，支持使用MRD作为替代终点，以加速批准多发性骨髓瘤的新疗法。

具体到伊基奥仑赛，无论是CR率还是MRD阴性率，其在全球范围内都表现出独特的优势。

伊基奥仑赛注册性临床FUMANBA-1最新数据显示：截至2022年12月31日，103例疗效可评估受试者中，严格意义的完全缓解/完全缓解（sCR/CR）率为77.7%。

就全球已上市CAR-T产品来看，该数值已经位居第一。但实际上，FUMANBA-1临床中，纳入了过往接受过CAR-T治疗的患者。如果剔除该群体，91例既往无CAR-T治疗史的受试者中， sCR/CR率达到 82.4%。

并且，伊基奥仑赛治疗后MRD阴性率指标同样行业领先：91例既往无CAR-T治疗史的受试者MRD阴性率达到97.8% ，完全缓解的患者100%都达到了MRD阴性状态，意味着更显著的PFS获益趋势。

更值得一提的是，伊基奥仑赛的给药剂量较低，但中位达缓解时间（TTR）仅15天，中位达CR时间（TTCR）仅95天，起效和达完全缓解时间均短于其他同类产品。

这些数据无疑展示了伊基奥仑赛在多发性骨髓瘤治疗中快速强效杀瘤的疗效优势。

2）持久的疗效

除了关注深入的缓解，我们还需要关注的维度是：疗效是否足够持久。

当前，多发性骨髓瘤仍然不可治愈，现有药物存在治疗持久性不够、副作用大、需长期服药等局限性。以抗癌神药出现的CAR-T产品，自然也需要在疗效层面更持久，这是竞争力的根本。

就疗效持久性层面，不可替代的金标准自然是PFS和OS。但问题是，标准治疗的中位PFS已经大于6年，中位OS大于10年。随之而来的，是新的治疗需要更长的随访时间才能显示PFS的统计学差异，加上入组时间和随访时间，甚至会超过10年。

由于CAR-T产品面世时间不长，加上不同CAR-T产品的临床进展不同，因此缺乏长期的PFS和OS数据。对此，我们可以通过特定周期的PFS率和OS率，来做相应的观察。

例如，12个月PFS率就是一个观察指标。该指标指的是在1年时间内，患者未出现疾病进展的比例。根据FUMANBA-1临床，伊基奥仑赛12个月PFS率高达85.5%。

除了PFS率，特定时间的MRD阴性率也为我们提供了一个很好的观察窗口。正如上文所说，MRD是反应肿瘤复发情况的指标。长周期的保持MRD阴性率，意味着CAR-T产品的效果极为持久。

从伊基奥仑赛的临床数据来看，PFS率与MRD阴性率是高度吻合的，该产品12个月持续MRD阴性率达到81.7%。

这些数据为伊基奥仑赛在多发性骨髓瘤治疗领域的竞争力提供了有力的支持。当然，需要注意的是，除了PFS和MRD阴性率，长期生存率同样是评价治疗效果的重要指标。未来的长期随访数据将进一步验证伊基奥仑赛的疗效和安全性，为患者和医疗专业人士提供更全面的决策依据。

3）对难治患者的深度应答

深入的缓解及持久的疗效，无疑是所有CAR-T产品的治疗目标。但除此之外，我们还需要观察，CAR-T产品的普适性，即能否为更多患者带来治疗效果。

核心原因在于，部分患者因为客观因素，导致CAR-T产品的治疗效果有限，被称之为“难治患者”。

例如，肿瘤负荷会影响CAR-T的治疗效果。在骨髓瘤患者中，游离BCMA（sBCMA）的累积可能与骨髓瘤细胞表面BCMA产生“竞争”，进而降低包括BCMA CAR-T在内的BCMA靶向治疗对骨髓瘤细胞的杀伤作用，同时影响BCMA CAR-T的药代和药效动力学，如增加BCMA CAR-T 的耗竭。目前已获FDA批准的CAR-T产品均有报道基线高sBCMA水平影响其治疗疗效，PFS显著降低，和/或完全缓解率显著降低。

就目前来看，并非所有CAR-T产品，都会受到相应的影响。在2024年第50届欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）年会上，伊基奥仑赛就展示了其不受到sBCMA水平影响的数据。

如上图所示，基线sBCMA高水平与低水平组回输后总缓解率(ORR)、完全缓解率（CR）、总人群中微小残留病（MRD）阴性率和18个月无进展生存率（PFS）均无显著差异。

对此，中国医学科学院血液病医院的邱录贵教授和华中科技大学同济医学院附属同济医院李春蕊教授表示，伊基奥仑赛能够克服基线sBCMA所带来的影响，为患者带来更为显著且持久的缓解，包括基线sBCMA水平较高以及使用其他BCMA CAR-T或BCMA靶向治疗疗效受sBCMA影响的患者，是所有多发性骨髓瘤患者更普适性的选择。

事实上，根据2023年ASH年会数据，其它基线特征与整个 FUMANBA-1 人群相似，这进一步预示了伊基奥仑赛具有更高普适性的可能。

02 安全性遥遥领先

在CAR-T产品的竞争中，安全性是一个至关重要的因素。对于BCMA CAR-T产品而言，安全性的重要性在两个方面得到体现。

一方面，是前线治疗的可行性。在肿瘤治疗领域，BCMA CAR-T产品的安全性将直接影响其是否能作为前线治疗选项。

另一方面，是自身免疫疾病治疗的立足点。对于自身免疫疾病，患者的治疗周期往往较长，这就要求疗法不仅要有效，还要有持续的安全性和耐受性，以确保患者可以长期受益而不受严重副作用的影响。

除了疗效方面兼具深度、广度和持久性，伊基奥仑赛在安全性方面也是遥遥领先。

1）更低比例的3级以上CRS、ICANS

衡量CAR-T产品安全性的重要指标，是3级以上CRS（细胞因子释放综合征）、ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性综合征）的比例。

由于CAR-T细胞对肿瘤细胞的清除过程中，伴随着大量细胞因子的释放，会引发体内免疫系统被强烈激活，由此极易引发CRS。

与此同时，如果出现脑部CRS或者CAR-T细胞在脑脊液中异常扩增等情形，还容易引发ICANS。

CRS、ICANS是CAR-T细胞疗法最容易出现的毒副作用反应，一旦得不到控制，都可能危及患者生命。

虽然临床发现及时、尽早干预可以避免悲剧的发生，但难点在于如何保证发现及时、尽早干预，因为这对医护条件要求极高。一款具有更低比例的3级以上CRS、ICANS的CAR-T产品，才能更具竞争力。事实上，更低比例的3级以上CRS、ICANS，正是伊基奥仑赛的特点。

根据Fumanba-1研究，仅1%的患者出现3级以上CRS，该数据处于目前已上市同类产品的最低水准；并且，伊基奥仑赛只有2名患者出现ICANS反应，且强度均低于3级。

这表明在安全性方面伊基奥仑赛具有显著优势，可能会成为医生和患者的优先治疗选择。

2）“0”罕见并发症

对于BCMA CAR-T产品，除了治疗过程中出现的相关毒副作用，还有一些需要长期跟踪的罕见并发症。就真实世界研究来看，有两类现象需要长期关注。

第一，是否有治疗相关的运动/神经副作用，特别是帕金森病。在真实世界研究中，目前已上市的BCMA CAR-T产品中观察到了诱发帕金森病的案例。

第二，是否有发生治疗相关继发肿瘤。CAR-T产品可能产生继发肿瘤并非新鲜事。去年11月份，FDA宣布正在调查已上市的CAR-T产品，是否会在极少数情况下导致T细胞恶性肿瘤，更是让市场陷入恐慌。

当然，就目前来看，并非所有CAR-T产品，都会产生上述罕见病例。例如，在注册研究的中国人群受试者中，伊基奥仑赛未发现运动/认知障碍，且未发现帕金森病，未发现继发肿瘤。

上述积极结果表明，伊基奥仑赛是一个潜在的更安全的治疗选择。

03 出生决定命运

不管是在安全性方面还是治疗效果层面，伊基奥仑赛均展现了极为突出的优势，这并不让人感到意外。不同CAR-T产品之间，存在性能差异是必然性事件。

正所谓，出生决定命运，从全球范围来看，不同企业的技术水平差异导致了他们在序列设计上的差别，这直接影响了他们的核心竞争力。

从分子结构来看，在MAIC分析中展现优势的伊基奥仑赛，具有三大突破性结构优势。

第一，其采取的轻链抗体和重链抗体相互协同的全表位抗体设计与人体天然抗体一致，可形成更稳定和紧密的胞外抗体结构，特异性并紧密地结合多发性骨髓瘤细胞表面的BCMA抗原，并介导细胞信号的快速激活和转导，诱导更强肿瘤杀伤能力。

第二，解离动力学与健康人T细胞受体（TCR）的解离动力学非常接近（6分钟）， 这种与正常人体高度相似的行为在提升杀瘤效率和缓解深度的同时，还降低了自身耗竭，这有利于伊基奥仑赛在体内快速、彻底杀瘤且持久地发挥免疫监视作用，降低复发的风险。

相比之下，其他BCMA CAR-T如泽沃基奥仑赛的解离常数较低，导致其解离时间较长（约为45分钟）。这种过长的结合时间可能会抑制单个CAR-T细胞的连续杀伤作用，影响杀瘤效率，并可能导致CAR-T细胞进一步耗竭甚至死亡，缩短了在患者体内续存时间，或降低其缓解深度和长期疗效。

这或许能解释为什么泽沃基奥仑赛给药剂量是伊基奥仑赛的两倍左右，但后者在中国患者人群表现出的高CR率和高PFS率，体现出单个伊基奥仑赛细胞优秀的杀瘤能力和长期疗效。

第三，选用低免疫原性的全人源抗体，回输后不易在体内产生影响CAR-T细胞长期存活的抗药抗体。伊基奥仑赛回输至受试者体内3个月时抗药抗体（ADA）仅为1.3%，低免疫原性预示了具有持久续存的特点。

数据显示，伊基奥仑赛患者体内中位续存时间为419天，且超过被证实可显著提升多发性骨髓瘤患者OS率的CAR-T体内续存临界值280天。

也正是分子设计的优势，让伊基奥仑赛在肿瘤领域，看上去更能打，并且成为全球范围内最早应用于自免疾病的细胞治疗产品。在武汉同济医院针对神经性自免疾病开展的包括重症肌无力在内的四个适应症的临床试验中，突破性地使晚期自免患者达到治愈性疗效，脱离常规激素等的药物治疗。

尽管伊基奥仑赛在BCMA CAR-T产品的长期市场地位仍有待观察，但其已经向市场展示了在技术革新时代，深入技术层面的重要性。未来，能够在BCMA CAR-T领域占据主导地位的企业，必然是那些在技术创新上持续投入、拥有核心技术优势的公司。