文 | 氨基观察

在医疗监管的舞台上，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）是两大权威机构。

它们以各自的审慎态度和严格标准，对新药的安全性和有效性进行严格把关。当然，在某些药物审批上，它们也会出现明显的分歧。

以FDA对阿尔茨海默症药物Leqembi的审批为例。2023年1月，FDA加速批准了Leqembi的上市，并在当年7月将其转为完全批准上市。这表明FDA对Leqembi的安全性和有效性给予了完全的认可。

在完全批准Leqembi的公告中，FDA称之为“安全有效的治疗方法”。

然而，EMA却展现出了截然相反的态度。2024年7月26日，EMA宣布拒绝批准Leqembi上市，理由是认为其“获益不足，潜在风险更高”。

这可以看作是EMA对FDA的决策投出了“反对票”。但这并不是药品审批的较量，而是反映了对全球医疗监管理念和实践的不同视角。

让我们一起揭开这场跨大西洋药品审批分歧的神秘面纱。

01 临床获益相对有限

对于Leqembi，FDA可谓是极为认可。因为，Leqembi是近20年，首个获得FDA完全批准的阿尔茨海默症药物。

FDA的加速批准，通常用于医疗需求未得到满足的严重疾病的药物，临床数据有合理的可能性预测对患者的临床益处。而要想获得完全批准，则需要在上市后，有确证性试验验证了临床益处。Leqembi能够获得FDA完全批准，也是如此。

Leqembi的临床三期试验使用的主要终点，是全球认知和功能量表CDR-SB。

CDR-SB是阿尔茨海默病相关试验结果评定参照标准，它主要衡量认知功能和记忆功能。总分0-18分，分数越高代表患者认知功能和日常生活能力越差。

在该三期临床中，与安慰剂相比，患者的CDR-SB的评分下降减少了27%。具体到分数，在意向治疗人群的分析中，治疗的评分变化为-0.45（p = 0.00005）。

根据肯塔基大学lecanemab临床研究中心的首席研究员Gregory Jicha表示，CDR-SB接近30%的下降，相当于药物能将患者疾病状态减慢约8个月。P值越小说明越具有统计学意义。很显然，Leqembi的确具有临床改善意义。

此外，这项临床试验选取了四个次要临床终点，淀粉样体正电子发射断层扫描（PET），以及ADAS-Cog14、ADCOMS、ADCS-ADL-MCI三项评估患者认知能力的量表，也都取得成功。

因此，Leqembi获得了FDA的认可。

那么，为什么EMA投出反对票的理由又是什么呢？答案是：获益差异太小。

的确，正如上文所说，虽然治疗组较安慰剂组CDR-SB的评分下降减少了27%，但是在统计学领域，抛开基数谈比例都是不科学的。当基数极小的情况下，数据稍微变动就会造成极大幅度的波动。上文提及，与安慰剂组相比：

Leqembi治疗组患者CDR-SB评分仅仅下降了0.45分。

这一量表的总分为18分，相比之下，0.45分的改善并不算特别明显。正因此，在三期数据公布之时，市场就有反对意见：认为0.45分改进是否有临床价值值得进一步讨论。

在拒绝批准Leqembi的公告中，EMA也是表明了，其更倾向于这一逻辑。

02 安全性不容忽视

当然，EMA不认可Leqembi，并不完全是因为疗效问题，更关键的是安全性问题。

EMA的人用药品委员会，即CHMP认为，Leqembi在延缓认知能力下降方面的观察效果并不能抵消与该药物相关的严重不良事件的风险。

Leqembi最重要的安全性问题是淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）的频繁发生。根据三期临床，Leqembi治疗组中，有21.3%出现了淀粉样蛋白相关的影像学异常（ARIA），具体表现为脑水肿（ARIA-E）或脑出血（ARIA-H），而在使用安慰剂的患者中这一不良反应仅为9.3%。

虽然通常情况下ARIA不会引起任何症状，但也有一些患者会出现意识模糊、跌倒的情况。甚至1%至2%的患者需要住院或遭受包括脑水肿、脑出血、癫痫发作在内的长期损伤。

更重要的是，ARIA的风险，在具有一种名为ApoE4的载脂蛋白E蛋白基因形式的人中更为明显。

根据临床数据显示，与杂合子和非携带者相比，接受Leqembi治疗的ApoE4 等位基因纯合子患者发生ARIA的发生率更高，包括有症状的、严重的和严重的ARIA。

但问题在于，具有2个ApoE4基因的人有发展成阿尔茨海默病的风险，因此可能符合接受Leqembi治疗的条件。

安全性问题，FDA与EMA并没有分歧。上述安全性问题，FDA都做出了相应的提示，并且对Leqembi提出了黑框警告。

只不过，FDA认为安全性瑕疵不足以掩盖Leqembi给阿尔茨海默症带来的临床获益，将其称之为“安全有效的疗法”；

但EMA认为Leqembi的疗效与安全性问题不成正比，选择了拒绝批准上市，这导致了两者之间的分歧。

03 各自考量带来的思考

不管是EMA还是FDA，它们在审批药物时所考虑的因素都是值得肯定的。

对于阿尔茨海默病药物而言，EMA持有一种“既要、还要”的态度，即药物在疗效上要有足够的说服力，同时在安全性方面也要做得更好。

这种审慎的态度对于患者来说是负责任的表现。当然，这并不意味着FDA就不负责任，FDA也是出于让阿尔茨海默病患者能够获得更好的治疗考量。

Leqembi作为一种治疗阿尔茨海默病的药物，其临床获益是真实存在的，并且具有统计学意义。因此，Leqembi的获批并无问题，唯一的争议在于它是否“足够好”。

从另一个角度来看，Leqembi这样并不完美的药物获批上市，实际上具有一定的激励作用。

长期以来，阿尔茨海默病由于其复杂的发病机制，被称为“研发黑洞”。据美国药品研究与制造商协会在2018年的报告显示，阿尔茨海默病新药研发的失败率高达99.6%，如今这一比例可能再次上升。

药企投入了大量的研发资金，但大多以失败告终。对于阿尔茨海默病的研发而言，持续的失败可能会对该领域造成不利影响。

因此，在这种背景下，FDA可能会倾向于“千金买马骨”的策略。Biogen的第一款阿尔茨海默病药物Aduhelm的获批就是一个例子。虽然Aduhelm最终从市场撤回，但Leqembi的获批无疑成为了新的标杆。

Leqembi获得完全批准的事实表明，只要药企能够提供相对有说服力的临床数据，FDA并不排斥批准新疗法上市。这对后来者来说具有极大的激励作用。

事后来看，Leqembi的成功确实鼓舞了市场，并激励了更多药企投入到攻克阿尔茨海默病这一“研发黑洞”的努力之中。

无论是支持还是反对，EMA和FDA都是从患者的角度出发，旨在让患者获益最大化。这种分歧背后，反映出的是对全球监管者智慧和责任的考验：

在药品审批的天平上监管机构承载着患者希望的两端。为了确保患者能够获得最前沿、最安全、最有效的治疗，全球监管者必须不断探索恰当的审批策略。