文｜创瞰巴黎 Marianne Guenot

编辑｜Meister Xia

Martin Whyte

英国萨里大学代谢医学副教授

导读

近年来，司美格鲁肽作为一种GLP-1类似物，因其显著的减肥效果和对肥胖症患者健康的多重益处，备受关注。肥胖的成因复杂，涉及遗传、环境和社会经济等多重因素。

虽然GLP-1药物在短期内展现了巨大的潜力，但其长期效果、副作用和对不同患者的适应性仍需进一步验证。司美格鲁肽等GLP-1药物的长期安全性和有效性是否能得到保障？面对可能的副作用和停药后的体重反弹，患者和医生应该如何平衡药物使用的利弊？

一览：

• 肥胖症患者约占全球人口的八分之一，新开发的减肥药物似乎为这一群体带来了新希望。
• 司美格鲁肽是肠道激素胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的类似物，能向大脑发送饱腹信号。
• 司美格鲁肽看似安全有效，不过还需要更长时间的检验。
• 科学家尚不了解GLP-1药物的确切作用机制。
• 解决肥胖泛滥成灾的问题，不能光指望药物，而是要着眼于导致肥胖的多重内外在因素。

近日，“减肥神药”司美格鲁肽频频登上新闻报道，其治疗肥胖症优越的试验结果和临床效果夺人眼球。司美格鲁肽是肠道激素胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的类似物。目前，肥胖症患者大约占全球人口比例的八分之一，司美格鲁肽的出世仿佛是一场“奇迹”。但肥胖症这种复杂的疾病，真的能靠一款“神药”解决吗？

抗肥胖药物能让肥胖症患者更健康——正确

胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂药物对患者健康有明显的益处。

丹麦制药公司诺和诺德的二期临床试验（STEP 2）显示，每周服用2.4毫克司美格鲁肽，68周可减轻约15%的体重。

GLP-1药物除了能减轻体重，还明显改善了患者的健康：降低了血压和甘油三酯水平（血脂），糖化血红蛋白值平均降低了1.4%。还能减少心血管疾病风险。与安慰剂相比，对于二型糖尿病患者，GLP-1 药物可使主要心血管不良事件（心血管死亡、非致命心肌梗死、非致命中风）的恶性结果发生概率降低12-14%。不过，虽然GLP-1减重效果显著，对胆固醇的影响很小。

但是，GLP-1药物具有严重的副作用，影响患者持续服药的能力。

最先出现的是胃肠副作用。大约10%-20%的人会有恶心和呕吐反应，其中只有半数在一年后会感觉减轻。GLP-1药物还会加速心跳，不过具体会因此造成哪些身体损害尚不清楚。

GLP-1药物会增加胆结石的风险。人无论出于什么原因，只要体重快速下降，都容易得胆结石，即使是极低热量饮食也会如此。此外，GLP-1药物减去的重量有20%-40%是肌肉。如何防止肌肉流失，成为了当前大量研究的重点。

迄今为止，不能确定GLP-1药物的临床效果利大于弊

尽管GLP-1药物存在已久，但普及只是近几年。要再过若干年，我们才会对其长期安全性有更多的了解。

在动物身上进行的临床研究表明，GLP-1药物会使甲状腺癌风险略有增加，但目前暂无确凿证据。对于有甲状腺癌病史或家族史的患者，医生开GLP-1药物最好要三思。

患者停用GLP-1药物后的情况也值得关注。大约三分之二的人在停药后体重会反弹。逐渐停药在有些情况下有助于患者维持健康，但也有一些人可能需要长期服药。

我们已明确GLP-1药物的机理——错误

过去20年来，学界对人体维持体重机制的理解有了长足的进步。

现在的观念和过去大为不同，大家都知道肥胖的原因并非“好吃懒做”。体重变化的机制不在人类意志可控范围之内。就像呼吸一样——人可以短暂屏住呼吸，但神经系统迟早会逼着你吸气。有些人可通过突击节食大幅减重，但过一段时间，体重又会自动恢复到先前水平。饮食研究屡次表明不管采用何种节食方式，大多数减肥者约一年后体重就会反弹。从多年的尺度来看，个体的体重变化微乎其微。

人体的体重维持机制基于以中脑和后脑区域为中心的复杂神经回路。这些区域负责综合处理与能量平衡相关的信号，调节进食和能量消耗。我们现在还知道，体重维持也与肠道信号密切相关。减肥手术（切胃手术）证明了这一点。研究发现，术后体重减轻，不是因为食物“吸收能力下降”，而是手术触发了肠道激素（如GLP-1）的释放。在这些激素的共同作用下，身体会提早发出饱腹感信号。

司美格鲁肽作为一种GLP-1类似物，正是利用了肠道信号与体重的关系。它能更好地结合白蛋白并抵抗酶促降解，因此能在血液中停留更长的时间。过去的类似药物只能让患者减重5%-8%。

将来可能会研发出针对肥胖症的“鸡尾酒疗法”，多种药物各司其职，模拟不同的生理信号，最终实现类似胃旁路手术的效果。

虽然我们知道司美格鲁肽有效，但具体机理尚不明确

人的体重维持系统有许多“冗余”——如果一条信号渠道被阻断，信号仍会通过其他路径传递。因此，难以明确每个细分机制的确切作用，以及肥胖症患者究竟哪些信号出了什么样的问题。

GLP-1可作用于大脑、胰腺、胃，但这几项作用不分主次。对于肥胖症患者，我们知道GLP-1会延迟胃排空，但是不清楚它与下丘脑信号相比有多大区别。此外，心脏、肺和肾脏组织中，也存在GLP-1受体。

另一种新晋的抗肥胖药物替尔泊肽，是GLP-1和胃抑制多肽（GIP）受体的双重激动剂，也能反映出人体体重维持系统的复杂性。GIP本身是防止脂肪流失的，但与GLP-1结合时，却有额外的减肥效果。在临床试验中，患者每周服用10或15毫克替尔泊肽，约有一半人在72周内减掉了约20%的体重。这有可能是因为GIP使GLP-1具有更高的受体占有率，但具体原因尚不清楚。

GLP-1的所有效应尚未一一探明

虽然GLP-1药物的确能让人减重、改善身体状况，但仍有一些未知的效应，比如抗炎作用等。

抗肥胖药物将缓解肥胖症泛滥的公共卫生危机——错误

的确有许多基因会导致肥胖，除了基因本身含有的遗传信息之外，基因的表达（表观遗传学）也会影响一个人的体重。抗肥胖药物有助于抵抗身体内部导致体重反弹的生物信号。

但遗传不是唯一因素，外在因素也会导致肥胖。

外在因素包括社会压力、社会经济因素、能否轻易获得健康食品、环境污染等，其作用不可小觑。如今全世界各地的人都在逐渐从体力劳动转向办公室工作，坐着不动看电脑的时间越来越长，也会导致肥胖。

所以，不能指望GLP-1药物解决所有的问题。

过去三四十年来，人类的生活环境越来越“致肥”，需要举全社会之力做出改变。如果所有超重者乃至重度肥胖症患者都依赖所谓的“神药”，那问题的根本就永远得不到解决。