文｜MedTrend医趋势

9月9日开盘，中国创新药企康方生物股价即涨停。截至收盘，涨幅超15%。

消息面上，9月8日，一直备受肿瘤行业期待的康方生物/Summit的AK112–303（依沃西单抗）ivonescimab击败Keytruda的数据终于出炉了。

消息发布后，康方生物及其合作伙伴Summit Therapeutics都应声股价大涨。依沃西于今年5月24日获批上市，据康方半年报显示：在约一个月的销售时间内，依沃西实现了1.03亿元的收入。

这项仅限中国的研究数据令人瞩目，预示着PD-1/VEGF双特异性抗体作为非小细胞肺癌（NSCLC）新标准治疗方案的潜力。

• 在康方针对中国未经治疗、PD-L1阳性的NSCLC患者进行的3期HARMONi-2研究中，ivonescimab将疾病进展或死亡风险大幅降低了49%。这一数据在2024年世界肺癌大会上公布，具有很高的统计学意义。
• 与默沙东Keytruda相比，ivonescimab将患者无肿瘤进展的中位时间延长了5.32个月，达到11.14个月。在HARMONi-2的关键亚组中，ivonescimab的无进展生存期（PFS）改善幅度一致，包括鳞状肿瘤患者（50%）、非鳞状肿瘤患者（45%）、PD-L1高表达患者（TPS评分至少50%，52%）、PD-L1低表达患者（46%），以及脑转移患者（45%）、非吸烟者（61%）以及当前吸烟者（49%）和曾经吸烟者（43%）。

“这些结果突显了ivonescimab作为一线PD-L1阳性NSCLC新标准治疗方案的潜力，”周彩存教授在WCLC大会上介绍了HARMONi-2的数据时表示。

• 周教授是国际肺癌研究协会的当选主席，该协会是WCLC的组织者。

双重靶向PD-1/L1和肿瘤血管的概念并不新鲜。但是其安全性问题尤为突出，比如肺出血风险增加，即咯血等。然而，在研究中，双特异性抗体ivonescimab似乎没有这些问题。

• HARMONi-2研究中ivonescimab组的出血发生率为14.7%，包括1%的3级，无更严重病例。Keytruda组的相应比例为11.1%和0.5%。ivonescimab报告的3级出血病例实际上发生在非鳞状患者中。

康方生物首席财务官王秉中博士将ivonescimab能够在没有严重出血问题的情况下发挥抗VEGF机制的能力归因于两个因素。

• 首先，双特异性抗体的PD-1成分有助于将整个抗体锚定在肿瘤表面，而单独的VEGF药物会在血液中游离。
• 其次，康方专有的Tetrabody技术，可以产生具有四个抗原结合位点的抗体，从而形成非常稳定的结构，实现“协同结合”，进一步提高PD-1和VEGF的结合特异性。

但是，在ivonescimab成为新的癌症免疫疗法之王之前，当前的试验中有几个重要的考虑因素需要解答。

1、中国研究结果能否在欧美重复？

2、OS数据如何？ 

中国研究结果能否在欧美重复？

首先，HARMONi-2仅在中国进行，因此可能无法支持向FDA提交申请，后者要求全球研究。但王秉中表示，康方生物在HARMONi - 2中没有发现任何可能使依沃西单抗在中国的结果具有在全球3期研究中难以复制的因素。

Keytruda在HARMONi-2中的PFS表现为中位数5.82个月，与过去对该药物的经验大致一致。在3期KEYNOTE-042试验的中国扩展部分中，一线PD-L1阳性NSCLC的Keytruda单药治疗显示中位PFS为6.3个月，与全球试验人群的6.4个月相符。

与HARMONi-2相比，默沙东的这项研究及其中国部分招募了稍高比例的PD-L1高表达患者，这些患者通常对PD-1抑制剂的反应更好。王秉中承认，亚洲NSCLC患者的预后往往比非亚洲患者好。

因此，中位PFS可能不是解释ivonescimab疗效的最佳方式。然而，他指出，至少与化疗相比，PD-1/L1抑制剂的治疗效果在亚洲和非亚洲患者之间往往相似。他引用2019年FDA发布的一项分析。这就是为什么与Keytruda相比，ivonescimab在降低疾病进展或死亡风险方面降低了49%，使康方充满信心：这是在相同患者群体中ivonescimab与Keytruda之间的相对比较。

基于HARMONi-2的研究结果，康方的合作伙伴Summit计划启动一项全球3期试验，将ivonescimab与Keytruda在一线PD-L1高表达NSCLC中进行比较，Summit首席执行官Maky Zanganeh表示。“关键是愿意与Keytruda正面交锋并取得优势；这需要勇气，但别无选择，”Summit执行主席Bob Duggan表示。“我们将在四到五年的时间里悄悄赶上他们。”

然而，尽管ivonescimab的疗效更好，但Keytruda与化疗的各种组合已成为能够耐受它们的患者的真正标准治疗方案，尤其是在PD-L1低表达或阴性疾病患者中，而非Keytruda单药治疗。

Summit正在进行一项3期试验HARMONi-3，将ivonescimab与化疗联合用于一线鳞状NSCLC，以Keytruda和化疗作为对照。Summit之所以从鳞状开始，“不是因为对非鳞状缺乏信心，而是对鳞状患者群体的极高信心，”Summit首席商务与战略官Dave Gancarz表示。ivonescimab目前的数据为其与Keytrxdc和化疗的潜在对决奠定了良好的基础，尽管ivonescimab无需单独面对Keytruda-化疗。

实际上，ivonescimab单药在广泛患者群体中的中位无进展生存期（PFS）为11.14个月，与Keytruda和化疗在PD-L1高表达非鳞状NSCLC患者中的11.1个月相当，这一数据来自KEYNOTE-189试验的最新分析。这是一个很高的标准，因为Keytruda和化疗在PD-L1低表达或鳞状患者中的中位PFS时间历来明显较短。然而，由于患者特征不同，这种跨试验比较应谨慎对待。例如，在全球KEYNOTE-189试验中招募的日本患者亚组中，Keytruda-化疗方案的中位PFS达到了16.5个月。 

OS（总生存期）数据如何？

其次，除了是一项单国研究外，HARMONi-2尚未报告ivonescimab是否能延长患者生命的数据。由于当前PFS分析是在仅8.67个月的中位随访后进行的，因此这一数据点尚不成熟。在KEYNOTE-042中，Keytruda显示中位总生存期为16.7个月，中国扩展部分为20.2个月。

而此前默沙东CMO正是针对这一点进行了质疑。

康方和Summit对于目前总生存期（OS）数据的状况或其成熟度都保持沉默。但王秉中指出，PFS改善超过40%将使一些医生对ivonescimab的实力有信心。由于Keytruda基于OS改善获得了各种NSCLC适应症，ivonescimab可能需要OS结果来赢得FDA和医生的认可。

• 花旗分析师Yigal Nochomovitz博士在7月份对过去的研究进行分析时发现，NSCLC免疫肿瘤试验中超过30%的PFS改善“非常有可能”转化为统计上显著的OS益处。花旗分析师Wangbin Zhou在另一项计算中指出，当后续治疗可能模糊一线治疗效果时，展示OS成果的挑战，他认为PFS优势约为40%可能会为ivonescimab带来“临床意义”的OS益处，且优于20%。
• 默沙东此前曾尝试通过与卫材合作的VEGFR抑制剂Lenvima在一线PD-L1阳性NSCLC中改进Keytruda。在3期LEAP-007试验中，这一组合使PFS显著提高了22%，但与单独使用Keytruda相比，可能导致OS减少了10%。

康方生物首席执行官夏瑜博士在接受采访时指出，不良副作用在Keytruda-Lenvima组合的OS负面结果中起了作用。一种药物可能在缩小肿瘤方面有效，但毒性——以及患者能在多长时间内继续使用该药物——在将抗肿瘤效果转化为良好的OS方面非常重要。在HARMONi-2中，治疗相关不良事件导致ivonescimab组的停药率为1.5%，死亡率为0.5%，而Keytruda组分别为3%和1%。在LEAP-007中，Keytruda-Lenvima的治疗相关停药率为29.1%，Keytrauer组为11.2%。 

打造“基石药物”

康方的目标是将ivonescimab打造成“下一代I-O基石药物”，夏瑜表示。这家中国生物科技公司已经进行了几项ivonescimab与其他内部分子的组合研究，包括其PD-1/CTLA-4双特异性抗体cadonilimab和其CD47抗体ligufaliumab，并且已经看到了可接受的安全性概况。

得益于中国HARMONi-A试验的积极数据，ivonescimab于今年5月在国内获得了初步批准，作为与化疗联合用于先前治疗的EGFR突变NSCLC的一部分。

与此同时，Summit正在进行国际3期HARMONi试验，评估ivonescimab加化疗在经过第三代EGFR抑制剂（如阿斯利康的Tagrisso）治疗后进展的NSCLC患者中的应用。该试验将包括符合描述的HARMONi-A患者。2022年底，Summit获得了ivonescimab在美国、加拿大、欧洲和日本的权利。当时，5亿美元的首付款和高达50亿美元的潜在交易额让许多人感到震惊。

现在，随着ivonescimab成为首个在头对头3期试验中击败Keytruda的药物，Summit作为唯一拥有ivonescimab资产的公司，是否是管理该药物以对抗去年创造了250亿美元销售额的标准治疗方案的最佳公司，这可能会引发质疑。“在百米赛跑中，我们现在处于10米的位置，”Bob Duggan在接受采访时说。“我们将加速，而不是减速。我们有资金和人才，他们和任何大型制药公司一样优秀，甚至更好，我们全力以赴。”至于Summit是否会寻求大公司的帮助，Bob Duggan说：“我们将优化患者利益，不需要资金。我们本质上不需要合作伙伴，而需要专注于我们的业务。”