文|动脉网

ITBT的热风还在吹，但是温度有明显的下降。

2021年的ITBT热潮中，AI制药作为其中资历最老、发展最成熟的细分领域赚足了目光。在最初一代的AI制药企业中，大家关心小分子药物的研发过程；在近两年的新浪潮中，大分子随着AlphaFold的崛起站到了舞台的中央；在细胞治疗、核酸药物、基因治疗等更复杂的新形态药物中，AI将如何延续自己的赋能能力？

药物递送是个答案，或许不标准，但是很有机会。

寻找AI制药的新机会

小分子之后，AI制药已经很久没看到过大机会了。

距离AI制药的上个热点已经过去了一年半的时间。2020年12月AlphaFold夺冠第14届CASP（国际蛋白质结构预测竞赛）后，AI制药迎来了一波大分子的热潮。然而过了整整一年，AI大分子仍然是个早期赛道，距离应用层还有很远的距离。

即使AlphaFold2已经开源，在AI驱动的大分子药物研发领域，仍然存在着诸多困难。峰瑞资本合伙人马睿认为：“AlphaFold完成了一个0-1的过程，把序列到结构的过程解决得不错了。但是后续的环节上，在知道了蛋白结构之后，从结构到功能的预测还没有被研究的足够透彻。更理想的情况实际上是反过来的方向，就是给定一个靶点，能够直接设计出一个大分子序列来和靶点结合，或者达到特定的生物功能，这些离应用层都还有一定的距离。”

种种原因导致AI制药领域迄今为止真正可以撑得起门面的，仍然是小分子药物研发。甚至在很多场合下，二者之间可以画一个等号。但即便是已经高度商业化的AI小分子，也仍然存在着一些障碍。

AI小分子目前最缺的仍然是数据。公开的数据集是AI制药行业获取数据的主要来源。但是如果想获取更多一手的药物研发信息，尤其是将药物分子的数据与药动学数据、药效学数据、临床数据结合到一起，除了通过与药企合作来获取，基本只有自建实验室一途。

也因此从2021年下半年开始，干湿实验室的概念开始在一级市场频繁出现。湿实验指的是在实验室里采用分子、细胞、生理学试验方法进行研究，也就是传统的药物研发实验室；而干实验则是通过计算机模拟及生物信息学方法来进行研究，也就是AI平台做的事情。

干湿实验室平台互相结合，一方面通过湿实验室平台，生产大量现实环境中的湿实验数据；另一方面在干实验平台中，通过分子模拟及人工智能模型预测药物的物理及动力学性质；最后通过机器学习来连接微观相互作用和宏观的物理现象，从而不断根据干湿实验室中产生的数据迭代算法。

干湿实验室这一概念并不新，很多如今成为行业头部的企业都在发展的早期就配备了湿实验室来自主产生数据，比如晶泰在2018年自建的大规模实验室和百图生科从成立就打造的干湿一体化实验平台。

但是这个概念突然频繁的被提及，作为很多初创企业的核心竞争力，背后映射出的正是AI制药行业数据匮乏的困局。

在数据获取途径上的障碍导致直到现在，AI制药的商业模式仍然以提供CRO服务为主。2021年9月，冰州石的两款产品接连在美国获批IND，对于国内的AI药企来说是个重要的里程碑事件，但是为此冰州石付出了六年的时间，AI在药物研发上的效率优势没能体现出来。

当小分子的发展陷入瓶颈期，此时的AI制药需要一个新方向，一个有商业化潜力，并充满了想象空间的新方向。想看见这样的机会，必须要跳出原有的产业框架，从另一个侧面观察行业。

跳出了分子设计的框架，药物递送或许是AI制药领域不一样的机会。

AI切入药物递送

有效成分与给药方式，是构成药物的两个关键要素。分子设计总是聚焦在有效成分的研究上，而主要由剂型决定的给药方式上，却长期未有AI涉足。

“AI大分子，虽然在算法难度上要高很多，核心的逻辑还是和小分子很像。但药物递送和分子设计解决的就是完全不一样维度的问题。”剂泰医药CEO赖才达告诉我们。

分子设计关心的是一个分子与靶点蛋白之间的结合过程，是否找到了足够好的口袋，结合后会如何对目标蛋白进行相应的修饰；而药物递送则关心一个分子与多个不同分子之间的结合过程，要解读一个分子与其他所有的辅料之间如何相互作用，最终会形成怎样的构型。

马睿告诉我们：“药物递送能够产生一些不太一样的机会。国内药物研发在肿瘤和自身免疫上扎堆的现象很明显。但实际上有很多疾病领域，像某些代谢类的疾病、神经类的疾病，市场规模同样也超过10亿美元。甚至有些领域国内目前没有药，但是对应的适应症在美国是有药物获批的，所以通过505(b)(2)的途径，先在美国证明临床价值，然后再引回国内，能够以最快的速度解决很多紧迫的临床需求。”

一些刻板的偏见总让人觉得新药研发就是要聚焦到药物分子的创新上。在国内，创新药常常被局限在有效成分的创新上；而在美国，505(b)(2)途径的剂型创新是个重要的药物创新模式，每年获批的新剂型产品仅次于新分子实体数量。2020年FDA的药品评价和研究中心(CDER)首次批准的111个NDA中，新分子实体有42个，而新剂型药物占了26个。

无论是从注射剂转变为口服制剂，还是将普通的药片转变为缓控释药物，新剂型药物的核心目的都是减少药物的毒副作用、提高用药的依从性、提高治疗效果。作为创新的回报，新剂型药物同样可以拥有3-5年的市场独占期。

目前用真正用AI去做剂型创新的企业还很少，剂泰医药是国内最早的一家。

2020年成立的剂泰医药，核心产品已经逼近临床阶段。剂泰医药目前进展最快的产品内部代号为MTS004，是一款针对神经退行性疾病并发症的产品。2022年初，CDE正式受理MTS004项目的IND申请，如果进展顺利，预计年底可以开展3期临床招募。

在MTS004身后，还有剂泰医药的另外十多条管线，包括小分子药物和以mRNA为基础的核酸药物，适应症覆盖慢性肾病、糖尿病神经痛、肌纤维痛、尖锐湿疣、多发性骨髓瘤等多个疾病领域。

搭建这十多条繁杂的药物管线，剂泰只花了一年多的时间。AI制药的高效率充分体现在剂泰身上。

“我们2020年6月在杭州开始搭建平台，2020年底完成了研发平台和产品开发团队的搭建，2021年开始着手布局产品管线。”赖才达说。

在未来的生物医药中，占据一席之地

未来，医药产业更大的机会存在于核酸药物、基因治疗等新形态药物。药物递送，是这些新形态药物不可或缺的一环。

“新形态药物天生和AI就非常契合，DNA和RNA的序列本身就是以编码的形式在运转。”赖才达说。

新形态药物由于其有效成分在体内的不稳定性，需要的递送方式也更加复杂。核酸药物常见的使用非病毒的脂质体作为递送原件；而基因治疗则使用AAV病毒这样的生物递送方法。

这两个方向上都已经有企业通过AI的方式切入其中。剂泰医药除了小分子药物的剂型创新外，在脂质体递送上也在做相应的研究；而美国的Dyno Therapeutics则正在通过AI设计AAV病毒载体。

无论是非生物递送还是生物递送，当前的重点都在于两个方面，载体的组织靶向性和生产制造。

在AI解决组织靶向问题上，赖才达向我们解释了他们的方法论：“比如说要做肺靶向的递送，我们做的事情其实就是用高通量的实验平台，做肺细胞相关的筛选，然后做大量的动物实验，去看它在哪个地方富集，筛选出新的脂质结构跟脂质组合比例，然后再加上一些其他的制剂组合。脂质体的设计空间非常的大，我们现有的库里面有非常多的案例，LNP的量级差不多要上亿。通过对这些案例不停的进行筛选，再加上湿实验反馈的结果，机器能够反推哪一些特征值是有助于我们想要的功能的，在这样的循环往复的干湿实验过程中，我们就能够持续的迭代。”按照赖才达的说法，他们已经在肝、肺、脾脏、肌肉、血管，和一些局部神经、周围神经上实现了LNP递送。

在CMC开发上，机器则需要更多的与人之间配合。

“计算机很可能设计一个特别棒的脂质，但是现实情况下却很难合成。所以我们在算法中会有专门的Fliter去筛掉一部分这样的分子。在初步筛选之后还会剩下另外一些脂质，可以合成，也具有Best-in-Class潜力，但是限于现在的合成成本，也无法作为第一优选。这种情况下就需要人来判断。”赖才达说。

人工智能也并不是从一开始就智能的。每一项人工智能技术都要经历的学习过程，药物递送领域也正在经历。

赖才达告诉我们：“一开始迭代的效果并不理想。比如说像LNP，我们最开始几个月用AI设计的LNP，递送的药效非常低，远低于金标准。但在一段时间的训练后，量变带来质变，就可能会突然找到一个突破口，找到一个特别好的组合，可以精准的递送到某个我们期望递送到的器官，之后再进行LNP材料的微调、制剂的微调等等一系列的工作，最终让它达到更高效、更安全、更可控的合成和放大。其方法论与我们小分子制剂开发平台一致，只是逻辑、应用场景不一样。”

还有多少剂泰医药和Dyno Therapeutics？

在机会面前，投资者们总是不吝惜金钱。

剂泰医药和Dyno在国内和国外受到了同样的资本礼遇。剂泰医药刚刚完成了自己最新的1.5亿美元两轮融资，两轮融资由人保资本、国寿股权领投，红杉中国、五源资本、招银国际、光速中国、Monolith、峰瑞资本等新老股东跟投；而Dyno在2021年5月完成的A轮融资也募集到了亿美元，吸引到了GV这样的知名基金，Polaris Partners、KdT Ventures两家老股东也选择了继续跟进。

从天使轮开始就跟进剂泰医药的马睿跟我们说：“完全像剂泰这样用AI来做非病毒递送的公司，我暂时还没见到过。”

剂泰和Dyno Therapeutics这样企业的出现，为AI制药打开了新的机会窗口。到目前为止，这个赛道参与的企业过少，以至于我们还无法从资本周期的角度去评判它。

但现在有了这两家企业在前方铺路之后，这个赛道可能很快就会出现更多的创业者。

尤其在国内，核酸药物和基因治疗是国内一级市场的关注热点，但是与国外的发展仍然有代差。在这个时间节点上，如果AI制药能够与生物技术企业一起，在递送环节上打开局面，不仅能帮助AI制药开辟一片新的应用场景，也有机会帮助国内的生物技术企业实现弯道超车。

下一步AI制药的发展趋势，赖才达认为关键在如何从小分子领域向外扩围：“现有的AI小分子领域已经有很多玩家，但目前在核酸药物、基因治疗、细胞治疗等新形态药物的方向上，AI介入的还很少，未来还有很大的发展空间。AI想要长期在药物研发领域占据优势地位，必须要跟上药物形态发展的潮流，深度介入编码从DNA到RNA到蛋白过程的新形态药物，帮助产品稳定递送到目标器官中去，实现精准靶向，精准治疗。”