文｜动脉新医药  

尽管科学家们知道周围神经系统的存在已经有近200年，但周围神经系统在疾病中的作用一直是个未解之谜。直到近年来出现了更好的成像技术，才使科学家们能够探索周围神经系统如何与恶性肿瘤相互作用，真正开启周围神经系统的研究。

以往的研究表明，周围神经系统在健康和疾病方面很活跃。于是新的疑问产生了：

周围神经是否是独立的生物行为者，而不仅仅是中枢神经系统的信号传输管道？疾病中重要的神经信号是否来自周围神经系统而非大脑？如果周围神经不仅仅是中枢神经系统传达命令的管道，而是独立的生物学参与者，甚至是决策者，那会怎么样？

Flagship Pioneer首席执行官兼Cygnal联合创始人Noubar Afeyan博士表示，种种疑问使神经与其在疾病中的作用产生了“深远而强大的联系”，让人感受到这背后的巨大潜力。这也是吸引Flagship的Noubar Afeyan、Avak Kahvejian和Jordi Mata Fink启动Cygnal Therapeutics的重要原因。

01、重重疑问下，Cygnal应势而生，解码神经与疾病之间的联系

由Flagship Pioneering于2017年孵化，Cygnal Therapeutics是一家建立平台研发生物学专业领域药物的公司，成立以来专注于开发基于外神经生物学和周围神经系统（PNS）的癌症和炎症性疾病的治疗方法。

据悉，Cygnal在2019年任命Pearl Huang博士为公司CEO后，同年十月获得6500万美元的融资，一举从“隐身状态”跳入大众视野，被美国化学会旗下的C&EN评为“2020年值得关注的10家初创企业”。

Cygnal的创始主席Noubar Afeyan在创立Cygnal之前也是Flagship Pioneering的创始人。Flagship Pioneering是一家风险投资公司，近二十年来，已经创立了100多家以科学研发为基础的企业，总价值超过300亿美元， Cygnal便是其中之一。

除了Noubar Afeyan以外，其他两名联合创始人也就职于Flagship Pioneering，而且Cygnal的6500万美元融资也主要来自Flagship Pioneering，可以说Cygnal是应Flagship Pioneering而生，顺神经科学而长。

外周神经系统的功能远远不止被动的传输信息这么简单。

从癌症到肠道炎症和其他疾病领域，神经的功能远远超出了常人的认知。拥有大量神经的组织利用生化神经通路和信号，来使许多非神经细胞在疾病环境中与神经进行通信或模拟神经。

神经元和癌细胞之间的相互作用是双向的，癌细胞（体外）和肿瘤（体内）具有促进神经元发芽或轴突发生的能力，而神经可以驱动癌症增殖；癌细胞还可沿神经突起向远处迁移；神经元与免疫细胞之间的通讯是免疫反应的关键调节因子，神经元可调节巨噬细胞的细胞因子表达。

目前，Cygnal已经开发出多种检测方式，可对癌细胞沿神经突起的转移、神经元发芽或轴突发生、神经元的接触依赖因子、免疫调节因子进行定性或定量测定，以监测在外周神经系统的影响下癌细胞或肿瘤的发生和转移情况，为进一步研发癌症疗法奠定基础。

02、Cygnal独特的外神经医学平台（EMP）推出多款候选疗法

Cygnal组建的外神经医学平台（EMP）旨在开发治疗各种疾病的新型疗法。EMP有六个核心组件：神经成像、共培养技术、神经细胞控制、神经功能基因组学、神经通路生物信息学和定制神经药理学。

神经成像：Cygnal使用成像方法的组合，包括光片、共聚焦和电子显微镜与清晰度相结合、免疫荧光来表征多种疾病状态下的神经元和非神经元细胞之间的相互作用，再通过定性和定量这些形态特征，以实现筛查。

共培养技术：Cygnal调整了共培养系统来研究神经元-癌症和神经元-免疫细胞之间的相互作用。通过使用共培养系统来观测靶细胞中细胞生长、迁移和细胞因子谱的变化，引导Cygnal探索新药物的研发。

神经细胞控制：Cygnal已经开发和调整了神经科学的工具，并将其应用于体外和体内的神经元，用于神经元功能的操纵，同时在疾病模型上研究这些功能。

神经功能基因组学：Cygnal在基因组的一个子集（"神经基因组"）上使用CRISPR筛选技术来识别药物开发的靶标。结合多个体外和体内模型系统，Cygnal揭示了外源基因在疾病中的作用。

神经通路生物信息学：Cygnal正在研究人类肿瘤模型的神经通路。Cygnal通过检测肿瘤体积和对细胞RNA进行测序，来创建新的神经特征。Cygnal正在使用这些特征来探测人类肿瘤样本和模型系统，以进一步了解神经元与肿瘤微环境之间的相互作用。

定制神经药理学：迄今为止，神经科学药物发现工作已经产生了数百个小分子和大分子。Cygnal可以用它们来探索疾病背景下的神经元蛋白功能。Cygnal将这些工具分子合理应用于探索目标 ID、验证和研发过程。

通过使用这些组件，Cygnal能够通过快速识别与许多疾病有关的关键神经通路来制造药物。

Cygnal利用EMP确定了具有独特外显功能的多个靶点，还发现了几类未被挖掘功能的外神经靶标，相关功能包括：轴突引导、突触形成、神经传递、膜电位调节等。

Cygnal还为EMP组建了一支跨学科团队。该团队由经验丰富的药物研究者组成，擅长识别和开发新型疗法，在设计和开发小分子及大分子上有其独到之处。该团队在蛋白质工程和药物化学方面拥有丰富经验，加上已有的神经药理学，使得Cygnal的创新和精确药物设计成为可能。

自2019年底从Flagship Pioneering独立以来，Cygnal已开发出两个候选分子。一个是调节靶标的小分子，该靶标有助于神经突触并在癌症的发展中发挥作用；另一个是一种大分子，它调节一种蛋白质，这种蛋白质有助于将神经元移入和移出肿瘤。

Cygnal公司结合CRISPR筛选技术、生物信息学与细胞培养等多种技术，发现了能够干扰疾病细胞与神经交流的潜在小分子药物。该公司的研发管线中已经有三款候选疗法，分别针对免疫-肿瘤、肿瘤和炎症。

在肿瘤微环境中，神经免疫信号是免疫细胞、神经系统和癌细胞之间的语言。Cygnal开创性的平台翻译了这一语言，从而能够针对从前未知的神经免疫检查点和共刺激途径开发有效且差异化的抗癌免疫疗法。 

Cygnal使用功能基因组学、生物信息学、创新的共培养系统和成像技术来探索肿瘤细胞和神经系统之间的相互作用，从而产生新的治疗方法。

慢性炎症是由神经系统和免疫系统之间的相互作用失调引起的的组织内稳态失衡。Cygnal对该神经-免疫系统中细胞和分子的独特见解为新疗法铺平了道路。

到目前为止，Cygnal已在癌症和炎症方面申请了40多项专利，加上丰富的靶点管线，Cygnal渴望在各种疾病适应症中生产多种外神经药物。