文｜动脉新医药

著名风投公司Flagship Pioneering曾提出一个问题：如果表观遗传学通过一个通用系统起作用，我们是否可以利用该系统来控制基因表达？

为验证此设想，Flagship Pioneering开启了基因组控制的探索之旅，甚至于2017年推出一个全新的公司Omega Therapeutics，专注于探索表观遗传学和基因组控制，旨在将基因组医学“提升到一个新的水平”。

自Omega成立以来，Flagship Pioneering 始终将其当做“亲儿子”一样对待，在寄予厚望的同时也舍得为其花钱。在Omega推出表观基因组编码平台后，Flagship Pioneering向其投入8500万美元的B轮融资，又在不到一年的时间内为其高达1.26亿美元的C轮融资助力。

Flagship Pioneering 能对Omega如此重视，不仅仅是因为Omega是其一手创建的公司，还因为看到了Omega在基因编辑领域的现有成果和未来潜力。

01、从作为药物靶点的IGD入手构建药物开发平台

Flagship Pioneering 首席执行官兼 Omega Therapeutics 董事长 Nouber Afeyan 表示，当决定成立Omega 时，团队就有一个长期愿景，即创建一个可控的药物开发平台，该平台将识别新的表观遗传靶点并通过一种新的治疗方法解决疾病。

可喜可贺的是，随着研究的深入和持续，Omega实现了表观遗传学药物开发平台的构建，这一路走的艰辛但踏实。

以作为药物靶点的IGD为起点

尽管人类所有细胞都共用一套遗传密码，但组织和细胞的不同身份及功能却是由表观遗传调控决定，所以基因及其调控元件对于细胞正常行使功能极其重要。

大自然将基因及其调控元件组装在一个称为“绝缘基因组结构域 (IGD，Insulated Genomic Domains) ”的保守 3D 结构中，以控制基因表达。IGD包括单个或多个基因及其调控元件，是基因控制和细胞分化的根本结构和功能单元，充当人体生物学的"控制室"。

当IGD的形状发生变化或这些IGD中的基因失调时，疾病随之发生。为逆转这类表观遗传学机制引起的疾病，实现对基因组的调控，Omega选择从IGD入手进行研究分析。

Omega首先结合生物学知识统计分析IGD的拓扑结构和功能，利用专有算法和机器学习工具挖掘公司自己的数据库以及公共数据库，将大约15，000个人类IGD及其元素分类为基因组"邮编"，称为EpiZips。

然后，Omega分析EpiZips在原始状态和患病状态之间的差异，为公司将IGD作为治疗和潜在治愈疾病的药物靶标方案提供了信息。

前进路上的一大突破，可编码的表观遗传学药物

Omega通过所发现的表观基因组靶点，合理地设计和制造mRNA编码的表观遗传学药物。他们将其称之为“OMEGA Epigenomic Controllers（OEC，表观基因组控制器）”。

Omega从数千个经过验证的全基因组DNA序列中，挑选能够靶向IGD中特定表观基因组的位点，通过OEC药物精确调整IGD，特异性上调或下调基因组活性，使IGD恢复正常结构并正确行使功能，进而持久调控单个或多个基因以治疗和治愈疾病。

与直接干预DNA序列的基因治疗方法相比，Omega研发的OEC药物拥有高特异性、可调节性和治疗或治愈严重疾病的持久性。

1.特异性：通过高性能计算，包括Omega多样化的专有算法库和深度学习技术，公司已经确定了数千个潜在的干预点，以靶向特定的DNA结合结构域、IGD及其调控元件。 

2.可调性：基因编辑或基因治疗具有二元性且通常是永久性的效果，导致基因一直保持"打开"或"关闭"状态，而Omega的OEC则能够实现同时单独或多个基因表达的上调或下调。

3.持久性：通过使用自然的表观遗传机制，实现可控的持久性效果。Omega可以按照需求制定OEC药物的治疗周期，使其持续几天、几周甚至几个月。

难能可贵的是，OEC 在拥有可调性、持久性的同时，由于不干预DNA序列，在具有长久疗效的同时也不会存在潜在的安全性风险。

成功构建表观遗传学药物开发平台

有了OEC，再加上一定数据支撑，Omega 以人类基因组的三级结构及其伴随的调控元件为基础，利用IGD 的拓扑结构和功能作为药物靶点，创建了能特异性靶向IGD的表观遗传学药物开发平台。 

Omega的表观遗传学药物开发平台是基于IGD在健康状态和疾病状态下的不同表现，利用IGD的基因组“邮编”、疾病相关性和作用机制对IGD进行表征，通过使用OEC药物精确调节IGD，恢复单基因或多基因的表达至所需水平。 

在调节IGD的过程中，靶向IGD序列的表观遗传学调控子可以精准地调控一个或多个基因的表达水平，从而靶向传统疗法难以靶向的靶点，通过调节多个基因的表达治疗复杂疾病，以及通过重现发育时期的基因表达模式来驱动细胞重编程和组织再生。

已构建的表观遗传学药物开发平台使Omega能够解决和跨越以下领域的问题：

1、再生医学：调控发育和成熟状态的基因表达，以驱动细胞再生并恢复正常功能。

2、多基因疾病: 同时调节IGD内或IGD中的多个基因。

3、肿瘤学：控制原癌基因的表达，实现一些对不可成药靶点的突破。

4、单基因疾病：纠正罕见和非罕见单基因疾病的失调。

通过表观遗传学药物开发平台，Omega已经在多种疾病模型中实现了OEC的体内概念验证。 

Afeyan 表示：“Omega的平台实现了可控和可调的表观基因组编码。它将为患者和医生提供基因编辑和基因治疗的治疗替代方案。”

02、斥资8亿元将“可编码药物治疗癌症”带入临床

2020年2月30日，Omega宣布完成1.26亿美元（约合人民币8.03亿元）的C轮融资。所获资金将用于将其候选药物OTX-2002推向临床，并推进一系列其他临床前计划，包括继续开发Omega 的药物开发平台和生产基地的建设。

2021年1月，Omega公布了首个候选药物OTX-2002，也是业界首个可编码的表观遗传药物。

OTX-2002 是一种表观遗传控制器，可特异性调控 c-myc基因（MYC，核蛋白类癌基因）的表达，这是一种难以捉摸的原癌基因。在肝细胞癌（HCC）临床前模型中，OTX-2002能显著下调MYC的表达。

Omega已经着手针对其主要候选药物 OTX-2002 进行 IND 支持研究。除此之外， Omega还有 8 个项目处于临床前开发的不同阶段。公司正在尝试将药物用于传统方式未能成功解决的特定疾病，包括某些肿瘤适应症、肝病、严重炎症、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等。

由于大部分项目均处于临床前阶段，Omega并未向外界透露过多信息。但既然已经有了第一款候选药物OTX-2002珠玉在前，未来也会有更多成熟的药物逐步进入临床。

除了原本的多条固有管线以外，Omega还时刻关注新型冠状病毒肺炎的最新情况，希望结合公司自身的平台和努力填补 COVID-19 治疗的空缺。

以往关于COVID-19 治疗的大部分方式都是基于化学药物，而Omega不同，Omega想要更进一步。

因为Omega专注治疗由 IGD 的功能或结构变化引起的疾病，而COVID-19正是在多基因 IGD 中引起细胞功能变化，导致细胞因子过表达，Omega旨在凭借其表观基因组控制器减少这些细胞因子的表达，从而达到治疗效果。

无论是Omega本身的产品管线还是在COVID-19方面的努力，都还处于向临床迈进的途中，我们相信也期待Omega未来在可编码药物有新的进展。