文|氨基财经 蔡九

在非小细胞癌中，表皮生长因子受体（EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排，可谓是超级靶点：EGFR基因突变占比约为50%，ALK重排占比约为6%-7%。

较大的患者基础，也导致EGFR抑制剂和ALK抑制剂入局者较多。曾名的药王，贝达药业的两大核心产品，便是EGFR抑制剂和ALK抑制剂。

不过，不管是EGFR抑制剂还是ALK抑制剂，都躲不过耐药性的命运。可以说，铁打的明星靶点，流水的药王。

如今，EGFR抑制剂和ALK抑制剂，都已经进入第三代产品的争夺战。先行者奥希替尼和劳拉替尼，是妥妥的当红炸子鸡。但第三代产品依然躲不过耐药性的命运。

5月9日，《自然》子刊发表的一篇题为《第三代EGFR和ALK抑制剂：耐药机制和管理》的综述指出，这两种药物都非常有效，但耐药性仍是老大难的问题。

不过，这篇文章也介绍了克服耐药性的多种策略。联合疗法、ADC药物和双抗等多种疗法，具有克服耐药的潜力。

未来，谁会成为EGFR、ALK抑制剂耐药性的终结者？

/ 01 /躲不过的耐药性

第三代EGFR抑制剂和ALK抑制剂的耐药性分为两类：靶点依赖性（on-target）耐药非靶点依赖性（off-target）耐药。

所谓靶点依赖性耐药，是指特点靶点激酶的改变，使得抑制剂起不到作用了。

比如，奥希替尼是通过与位于ATP结合位点的半胱氨酸797（C797）形成共价键，来与EGFR结合。

这一靶点便有可能突变，从而使奥希替尼产生耐药性。在接受二线奥希替尼治疗后疾病进展患者中，约有10%—26%患者发现EGFR C797S突变。

针对劳拉替尼靶点依赖性耐药突变也是如此，大多是复合ALK基因包含两个以上在激酶蛋白域上的突变，阻碍药物与靶点相结合。

而非靶点依赖性耐药，是指旁路信号通路激活，也就是在原有信号通路的基础上，增加一个或者多个可以使肿瘤发生的旁路信号。

比如，MET扩增便是在EGFR突变型非小细胞癌中，发现的首个涉及旁路信号传导的耐药机制。此外，EGFR和ALK的下游信号通路，都能够被激活最终介导耐药。

最后，过去常见的组织学转化，依然是第三代EGFR抑制剂和ALK抑制剂的耐药性来源之一。

奥希替尼治疗后，非小细胞癌患者可能转变为小细胞癌患者；接受ALK抑制剂治疗后，小细胞肺癌，可能会转化成鳞状细胞癌。这些转变，最终造成耐药性的产生。

/ 02 /谁能成为终结者？

全球药企都在努力攻克耐药性难题，包括再鼎医药、贝达药业、正大天晴、艾力斯、浦合医药、百力司康生物、迪哲医药等在内的国内药企也在努力。

药企们努力的一个重要方向，是开发新一代针对靶点突变的产品。这也是原来EGFR抑制剂、ALK抑制剂耐药性产品开发的思路。

再鼎医药引进的Blueprint Medicines公司开发的BLU-945和BLU-701，便是第四代EGFR-TKI，在抑制EGFR激活性和耐药性突变同时，不影响野生型激酶的活性。

另外，也有一些可能克服第四代TKI耐药性的新方法，包括联合疗法、ADC药物、双抗、免疫定向方法等，都处于临床研究的不同阶段。

其中，最重要的一个方向是联合疗法。联合疗法的意义，在于两个方面。

其一，延缓靶点依赖性耐药性的出现。比如，奥希替尼与第一代EGFR TKI的联合疗法，可以克服某些等位基因背景下与C797S突变相关的耐药性；

其二，针对非靶点依赖性耐药性。比如，使用第三代ALK抑制剂劳老拉替尼与MET抑制剂联合使用，可以针对MET信号通路激活产生的耐药性。

另外，EGFR抑制剂或ALK 抑制剂与抗血管生成药物、免疫疗法联用，可能也会带来一些效果。

联合疗法之外，双抗、ADC药物更不容忽视。毕竟，ADC药物和双抗，可能对耐药患者都会有效。除此之外，还有其它创新疗法，例如癌症疫苗等也都在研究，但尚处于早期阶段。

未来，谁能成为EGFR、ALK抑制剂耐药性的终结者，给患者带来更好的治疗选择，让我们继续跟踪观察。