文｜氨基财经  林晓晨

伴随着传奇生物CAR-T疗法西达基奥仑赛的获批，全球获批的CAR-T疗法数量也增至8个。

虽然CAR-T疗法拥有超强的疗效，但整个2021年全球市场规模却仅为17亿美元，远远低于PD-1、BTK、ADC等热门赛道，仅能排在全球第九的位置。

制约CAR-T市场规模的原因主要有两方面，一方面在于CAR-T疗法上市较晚，患者依然需要时间去适应；另一方面则是最低37万美元（国内120万元）的天价治疗费用，就算人均收入超过3.8万美元的美国民众，也很难负担得起。

换句话说，目前天价治疗费用的CAR-T注定只能被小部分富裕家庭接受，这严重限制了其市场天花板。降价乃是CAR-T疗法未来发展的关键。

要降价，必须要降低成本。目前为止，获批的CAR-T疗法均属于同种同体疗法，需要从患者体内提取细胞，属于高度定制化，难以批量化生产，效率过低严重抬高了CAR-T疗法的成本。

此种背景下，能够批量化的同种异体CAR-T或将成为破局关键。一旦首款同种异体CAR-T疗法获批，那么对于当前的CAR-T疗法都将会是毁灭级冲击。或许届时才是CAR-T疗法真正的发展“黄金期”。

规模化，CAR-T的天价痛点

纵观全球已经获批的CAR-T产品，高价似乎是大家最大的特点。与海外药企对比，国内CAR-T产品的售价几乎仅为海外市场的一半，但即使如此，价格依然成为CAR-T疗法被诟病的地方。

市场将CAR-T疗法视作天价，但药企实则也很委屈，因为它们真得是“卖一个，赔一个”。

作为国内第二款上市的CAR-T产品，药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液（倍诺达）曾被寄予厚望，然而2021年财报却显示，2021年倍诺达的销售额仅为3079.7万元，毛利为900万元，毛利率为29.4%。

这还没有包括检测、人力和冷链物流成本，再加上药企高昂的研发费用，即使CAR-T疗法定价129万元，其中的利润也是很薄的，甚至暂时陷于亏损。

如果CAR-T疗法本身不进行变革，那么药企实则并没有太大的降价空间，“平价”也就成为患者最美好的幻想。

而CAR-T疗法之所以如此昂贵，是因为目前其完全是“按需定制”，基于患者自体细胞进行改造。

医生首先需要从患者外周血中提取T细胞，并在体外对这些细胞进行基因改造，给它们装上识别癌细胞表面特定抗原的“嵌合抗原受体”（CAR），使之能够靶向在肿瘤细胞表面表达的靶抗原。然后，再通过体外扩增、纯化后，将其输注回患者体内。整个生产周期在半个月以上，如Yescarta需要16-18天，诺华的Kymriah为22-29天。

不同患者的T细胞存在明显差异，这就让CAR-T疗法的生产过程难以被标准化监控，GMP验证十分困难，很难形成规模效应。

尤其最关键的是递送载体环节，如果无法形成规模，那么生产成本很难进一步下降。

慢病毒是当下最主流递送载体，直接参与CAR转染T细胞的关键过程。目前，全球仅有葛兰素史克、Oxford、BioMedica等几家企业具有病毒载体制备的核心技术及规模化生产工艺，并且得到监管机构的认证。

在理想的状态下，病毒载体的成本占比应该仅在4-5％，然而如若病毒载体产量不佳时，对成本影响极大。以葛兰素史克的慢病毒载体生产为例，生产100剂CAR-T慢病毒载体时，成本到达2.5万美元/剂，当产量提升至1000剂时，成本约下降至4000美元/剂；进一步提升产量至10000剂时，成本将骤降至1500美元/剂。

产能利用率和病毒载体是目前对CAR-T疗法生产成本影响最大的两项因素，而这都可以通过规模化来实现。由此来看，CAR-T疗法的症结正在于规模化上。

破局关键：“异体”CAR-T的崛起

2018年8月，一位名叫蕾拉刚满“百天”的英国女婴被诊断为急性淋巴细胞白血病，对婴儿来说这种疾病相当难治疗。

很快，医生就开始对蕾拉进行了化疗和骨髓移植，但可惜的是，仅仅7周后这些传统治疗手段就被宣告无效。当医生也束手无策时，一种新型的“基因编辑”细胞疗法成为突破口。

在女孩父母的支持下，医院开始采用由德国生物技术公司Cellectis所开创的全新细胞疗法，其核心是将抗癌基因插入健康的捐赠者T细胞中，从而生成CAR-T细胞，并注入患者身体中。正是这5000万个被基因编辑过的细胞收到了奇效，癌细胞被全面抑制，很快医生就再次进行了骨髓移植以确保根除疾病。

蕾拉正是全球第一位由“异体”CAR-T疗法治愈的癌症患者，治愈她的是Cellectis公司的UCART19产品。由于注入她体内的细胞来自健康的捐赠者，这也让市场看到了同种异体CAR-T疗法全面推广的可能性。

“异体”CAR-T疗法相当于一种“通用型”的CAR-T技术。捐献蕾拉细胞的是一位素未相识的美国志愿者，科学家经过三次基因修改后，让其成功化身为通用型CAR-T细胞。

在今年5月19日举办的美国基因与细胞治疗学会年会上，美国生物公司Allogene对外披露：来自健康、年轻供体的细胞比来自癌症患者的细胞更丰富，具有更大的健康和癌症杀伤潜力。

Allogene的研究意味着，同种异体CAR-T疗法具备改善患者预后的潜力，甚至能够让很多因自身细胞质量不适合进行CAR-T疗法的癌症患者，也能使用CAR-T疗法，帮助CAR-T疗法的应用场景进一步扩大。

如果这项技术得到充分的发展，对患者进行充分的研究，那么理论上就可以省掉从患者身体提取T细胞的过程，不仅能让整个CAR-T细胞培育过程大幅缩短，而且可以让患者的范围进一步扩大，有助于提升药企的产能利用率。

甚至药企可以根据患者的订单情况，有计划地提前进行CAR-T细胞制备，让慢病毒载体得到规模化量产，从而降低整个CAR-T疗法的成本。

由此分析，通用型CAR-T疗法是规模化的关键，甚至可能是CAR-T疗法成本下降的必经之路。

副作用之痛

不同于全球已经有8款同种同源CAR-T产品获批上市，目前所有的通用型CAR-T疗法都处于临床早期阶段，距离产品正式获批上市依然有一段距离。

目前，Cellectis、Allogene、Caribou、CRISPR、Precision等公司是国际同种异体CAR-T技术的先驱者。其中，Cellectis公司是最早进行“异体”CAR-T疗法研究的公司，而Allogene则是目前竞争力最强的公司。

Allogene公司由Kite医药前CEO和CMO联合创立，他们正是Kite公司CAR-T疗法获批的关键人物。除明星创始人，Allogene还从辉瑞收购了一系列实验性细胞疗法，并获得了Cellectis旗下基因编辑技术TALEN 和UCART19管线的独家许可使用权。

目前，Allogene公司对外宣称拥有16条产品管线，其中ALLO-715和ALLO-605分别获得FDA的孤儿药资质，可以获得快速审批、减免税费、免除申报费用、研发补助和七年的市场独占权。从这也能看出，FDA对于通用型CAR-T疗法寄予厚望。

不久之前，另一家美国公司Caribou宣布，旗下通用型CAR-T疗法CB-010，在治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的1期临床试验中获得积极结果。在接受初始剂量的5名患者中，获得100%总缓解率和80%的完全缓解率。CB-010成为首款获得100%总缓解率的同种异体CAR-T疗法。

尽管市场对于通用型CAR-T疗法充满期待，但副作用依然是药企必须攻克的课题，毕竟药品最重要的就是安全。

无论是Cellectis还是Allogene，它们的管线都曾因安全问题而被FDA暂停临床试验。

2017年2月，Cellectis公司的管线UCART123获得FDA的IND批准，成为首款获批的通用CAR-T管线。但在当年8月，UCART123的一位患者就死于细胞因子释放综合征（CRS），出于安全的考虑，FDA曾短期暂停了UCART123的试验开展。

2020年7月，在Cellectis公司针对发性骨髓瘤（MM）管线UCARTCS1A的临床试验中，又一名患者因心脏骤停而亡，而后FDA又紧急暂停该试验。一年之后，Allogene公司的管线ALLO-501A又出现患者“染色体异常” 的情况，FDA再次叫停了试验。

此般种种表明，副作用是目前通用型CAR-T疗法遇到的最严峻的问题。毕竟自体CAR-T都有可能出现副作用问题，更不要说来自其他人的细胞了。

在此之前，副作用也一度是抑制自体CAR-T疗法发展的问题之一。由于T细胞在短期内大量被活化，细胞因子的释放短时间内呈爆发式增长，导致细胞因子释放综合征（CRS）、巨噬细胞活化综合征等严重不良反应。此外，CAR-T疗法还有可能产生神经毒副作用，临床上常用托珠单抗活糖皮质激素来治疗。

如何克服副作用阻碍，成为决定通用型CAR-T疗法能达到怎样高度的关键。

除上述副作用，通用型CAR-T疗法还存在两大问题：输入患者的异体细胞可能对宿主进行攻击，导致危及患者生命的移植物抗宿主病；由于人体的自身免疫限制，异体细胞可能迅速被宿主的免疫细胞识别并消灭，限制它们的抗肿瘤活性。

不过，此前每一次FDA暂停通用型CAR-T的临床试验，都会在排除问题后很快恢复试验，这也表明FDA同样期待通用CAR-T疗法的表现。

布局未来，国内入局者近10家

纵观全球，通用型CAR-T疗法都算得上是一项十分前沿的技术，在这项技术上，国内企业实则也已开始布局。

今年3月17日，北恒生物自主研发的CTA101 正式获得NMPA的临床试验默示许可，使其成为中国第二款进入临床阶段的通用型CAR-T疗法。

在此之前，亘喜生物开发的GC007g注射液于2020年12月获得NMPA的临床试验默示许可，成为国内第一款进入临床阶段的通用型CAR-T疗法。目前亘喜生物正在推进2期试验前第二个剂量队列的患者入组。

除此之外，传奇生物、邦耀生物、博生吉、科济生物、茂行生物、克睿基因、森朗生物也都在进行通用型CAR-T疗法的相关布局。

总的来看，通用型CAR-T疗法具备大幅降低CAR-T疗法成本的潜力，但前提是药企必须解决副作用的问题。

虽然欧美药企领跑通用型CAR-T疗法的研发进度，但中国药企落后的并不算远。一场关于通用型CAR-T疗法的未来争夺战，已经拉开了序幕。