文|氨基财经  蔡九

2020年，一场突如其来的新冠疫情改变了很多人的命运，同时也改变了很多药企的命运。

在疫情之前，生物科技公司Moderna，还只是一家年收入6000万美元的小公司；疫情来临后，其凭借mRNA新冠疫苗，市值一度超千亿美金。

新冠疫苗竞赛，让mRNA技术正式走上台前，预防疫苗研发火热。面对难得可以改变命运的机会，众多国内企业纷纷入局。

据不完全统计，目前已经有超过10家疫苗企业入局mRNA疫苗研发，包括艾博生物、艾美疫苗、斯微生物、瑞科生物、蓝鹊生物、石药集团、康希诺、深信生物、嘉诚西海、近邻生物、威斯津生物等。

全球范围来看，除了新冠病毒，还有诸多疾病亟待攻克，包括呼吸道合胞病毒等，而mRNA技术或能发挥更大的作用。这也意味着，任何一个入局者，都有脱颖而出的可能。

但mRNA疫苗竞争，不仅是适应症之争，还有11大要素同样不容忽视。

近日，Nature Biotechnology发表了一篇《mRNA疫苗和免疫疗法的临床进展》，对相关要素进行了探讨。让我们一起来看看吧。

/ 01 /研发周期

创新疫苗研发，唯快不破。这也对各家疫苗企业的研发效率提出了挑战。

此次新冠疫苗研发，mRNA技术之所以能够脱颖而出，核心原因在于传统技术受到挑战，mRNA技术则一路绿灯，最终率先撞线。

当然，除了政策因素，药企自身的努力也密不可分，例如将原本应该逐步递进的开发步骤同时进行，最大限度减少前期研究时限等等。

而在以后的疫苗争夺战中，大部分预防领域已经有性能突出的疫苗，所以mRNA技术享受优先待遇的可能性不大。这种情况下，如何在保证质量的同时，缩短临床试验时间，将是每一位企业需要去考虑的问题。

/ 02 /生产平台

mRNA疫苗的优点之一，是制造速度和灵活性突出。

mRNA疫苗活性成分的生产不需要活病毒，因此不需要专门的设施或生物安全实验室；不需要培养活细胞，可将细菌污染的风险降至最低，更不用使用生物反应器工艺。

再加上，不同mRNA疫苗的生产，依赖于相同的化学成分。这意味着，一旦拥有了高效率的生产平台，将会是一大竞争优势。

因为，相同的工艺，可以在不同疫苗甚至其它基于mRNA的药物中使用，兼具效率和灵活性。在流行病或季节性感冒等疾病的争夺中，或许会有优势。

当前，众多mRNA玩家之所以能够迅速开展第二代mRNA疫苗的研发，便是基于这一点。

虽然大家对制造成本没有达成共识，但mRNA技术相比传统疫苗技术，会更有成本优势。同理，不同mRNA疫苗玩家具备的供应链、规模、效率的不同，也会导致制造成本的不同。

/ 03 /快速优化抗原序列能力

mRNA技术的另一个优点，是能够根据核酸的变化设计抗原，与不同蛋白质或肽的生物工程相比，这是一个相对简单的过程。

不过，“简单”也是相对而言。不同企业所具备的不同序列优化能力，使得其产品及后续的竞争力也会有所差异。

BioNTech便充分展示了实力，其可以将不少于五种不同的新冠mRNA候选疫苗投入临床，其中三种使用核苷修饰的mRNA，一种使用含尿苷的mRNA，一种使用自扩增mRNA。

可以确定的一点是，序列优化考验企业的“功底”。目前正在开发的几种疫苗，已经经历了至少一个迭代优化步骤，这是mRNA产品开发的一个特点。

例如，Moderna靶向RSV的mRNA-1777，在1期试验中体液免疫反应不错，安全性也不差，但已经停止开发。

取而代之的是mRNA-1172。通过序列的优化，后者似乎更有效。在动物模型中，mRNA-1772被证明比mRNA-1777更有效。

另一款针对儿童RSV预防的mRNA-1345，也是通过序列的改进，中和抗体滴度比mRNA-1777高约8倍。

/ 04 /编码多种蛋白质／蛋白质亚基能力

实际上，mRNA技术针对新冠病毒，有几分“大材小用”的意思。因为新冠病毒的刺突蛋白是一种均质三聚体，因此只需要引入单个mRNA序列，难度并不大，技术优势并没有凸显。

如果是对于主要免疫原由多个亚单位组成的病原体，重组亚泛白疫苗挑战较大，而mRNA技术依然很轻松。

mRNA疫苗的另一大特点，是独立的亚基既可以同时编码在同一个长mRNA中，也可以分散于各自独立的mRNA链中。

这也成为考验各位mRNA疫苗玩家实力的一个维度。

例如，靶向巨细胞病毒的疫苗mRNA-1647含有六种mRNA物种，其中五种编码五种不同的蛋白质，这些蛋白质结合形成五聚体蛋白，第六种编码CMV糖蛋白B（gB）蛋白。

在相关方法中，单一疫苗可以靶向两种不同的病原体，就像mRNA-1653一样，它结合了两种mRNA物种，靶向人偏肺病毒（hMPV）和3型副流感病毒（PIV3）的F蛋白。

耶鲁大学Erol Fikrig博士和宾大Drew Weissman博士团队，开发了一种编码19种蛋白质的mRNA疫苗，旨在通过检测蜱虫叮咬，来防治莱姆病。

/ 05 /调节mRNA免疫原性能力

要想提高mRNA疫苗的免疫原性，办法不少。除了上文提到的迭代优化序列，还可以利用全mRNA转录本身，及其制造过程中产生的其他RNA产物的先天免疫原性，来增强对mRNA疫苗的免疫反应。

调节mRNA免疫原性的主要方法之一，是通过引入修饰的核苷来提高mRNA翻译蛋白水平。BioNTech和Moderna获批的mRNA新冠疫苗，均对核苷进行了修饰。

相比之下，迄今为止，针对COVID-19的未经修饰的RNA疫苗试验结果令人失望。mRNA三巨头之一的CureVac，未经修饰的新冠疫苗CVnCOV仅显示47%的保护率，最终掉队。

不管是海外巨头，还是国内企业，要想脱颖而出，都不能囿于传统技术层面，而是需要不断追求突破与创新，掌握更多提高mRNA疫苗免疫原性的自主技术。

/ 06 /递送系统

mRNA的成功，离不开递送系统的完善。

通常mRNA的大小为300-5000kDa，属于大分子，在不破坏细膜的前提下，进出细胞的唯一路径只有胞吞作用。在此之后，吞入的胞外物质会被运送至溶酶体消化，从而释放其中的小分子物质。

基于此，为了让mRNA能够完成转录和翻译，就必须让mRNA逃离与溶酶体结合的命运。也就是说，运送mRNA的载体必须能够进入细胞质，而且还需要在与溶酶体结合前发生破裂，释放出其中的mRNA。

这一背景下，“载体”应运而生。从两款已上市的mRNA新冠疫苗来看，它们均采用了脂质纳米粒（LNP）技术，这也是目前公认的主要递送手段。

LNP制剂的组成，可以实质性影响细胞内递送效率，确定递送的细胞特异性，并调节免疫原性。当然，递送载体还有提升空间，递送载体也不仅是LNP。这也是未来各疫苗企业脱颖而出的关键。

而不管是什么物质，核心目的都是，在效力和组织靶向方面取得进一步进展，这也将继续为mRNA应用领域打开新的大门。

/ 07 /存储和运输

影响mRNA产品竞争力的另一个方面，是储存和运输条件。由于mRNA的不稳定，需要在超低温情况下运输。

BioNTech的疫苗最初需要在-70°C下储存，BioNTech的合作者辉瑞公司开发了含有干冰的特定运输箱，以方便分销的物流，随后虽有所改进，但也只能在标准冷链运输中，存储最多两周。

严苛的条件，限制了疫苗的运输半径，使得疫苗的生产、运输、储存成本大幅增加，无形中推高了疫苗本身的价格。

改进存储条件的方向主要有两点。

一是通过抗原设计的优化，mRNA二级结构的差异也会对稳定性产生影响。所以，通过对mRNA序列进行优化或修饰，也可以提高mRNA的稳定性。海外的Moderna，国内的艾博生物等，都是在抗原层面做文章。

二是改成冻干制剂。难度不小，因为冻干过程中结晶和真空脱水产生的应力可能会降低大分子或LNP的稳定性，导致活性损失。但也有企业有所突破，辉瑞已经启动了一项第3阶段研究，以比较冻干BNT162b2配方与其冷冻液体BNT162b2配方的安全性和耐受性。

国内的瑞科生物，通过调节mRNA-LNP的制剂配方，添加合适的冻干保护剂，以及优化冻干工艺的多重工艺改进，成功实现了mRNA-LNP的冻干。其mRNA疫苗可以在4℃和25℃条件实现制剂稳定，甚至突破了常规的2-8℃的存储环境。

/ 08 /给药方式

关于mRNA疫苗的最佳接种途径，目前还没有达成共识。

目前获批的疫苗，包括BTN162b2和mRNA-1273，都是选择肌肉注射的方式。

但也有企业另辟蹊径。国内的康希诺、来自伦敦帝国理工学院的研究人员，考虑通过吸入给药方式，实现mRNA疫苗的自我扩增。

吸入或鼻滴疫苗可引发细胞和体液免疫，这种方式对包括新冠病毒在内的呼吸道传染病防治中有效。

但是，鼻腔内mRNA疫苗的研究仍停留在动物模型阶段。随后的开发，可能需要可以有效地靶向上呼吸道适当靶点的有效载体，以进一步评估效果。

除了吸入方式，进展更快的还有皮下注射。mRNA-1440临床I期试验中在健康受试者体内分别评估了肌肉注射和皮下注射。相较于肌内接种，皮下接种引起了更多的不良反应。

总的来说，目前肌肉接种仍是各种疾病mRNA疫苗最常用的给药方式。

/ 09 /给药方案

出于性价比角度考虑，最理想的给药方案，是单剂量给药后就能产生极好的效果。

但目前为了增强免疫效果，主要是采用两针注射的方式。例如，BNT162b2的接种方式为21天接种2次；CvnCOv和mRNA-1273则在初始注射4周后进行加强免疫。

由于早期疫苗短缺和单次接种后观察到的部分保护，一些人主张用单剂疫苗对更多的人群进行免疫，而不是将部分供应用于第二次注射；或者将接种间隔，比临床试验设计的更长。

一项针对80岁以上成年人的小型试验的数据表明，将两次BNT162b剂量间隔约3个月，而不是3周可以增强抗体的峰值产生，而关于细胞免疫的结果不太清楚。

与此同时，公众越来越意识到，第三次接种是为了获得最佳免疫。最新的数据显示，疫苗的有效性在6个月后，略有下降。

不管怎么说，疫苗给药剂量和方案，对全球免疫阵线有着巨大的影响。这不仅表现在新冠疫苗中，更在其它疫苗中凸显。

目前，一些企业在疫苗的研究中，开始尝试较少的接种方案。

例如，自我扩增型mRNA疫苗，有望实现单针接种；RSV疫苗mRNA-1345的I期临床试验采用在2个月内接种3次的给药策略，而III期临床中将考察单次接种结果。

/ 10 /作为佐剂的作用

mRNA还有为疫苗添砖加瓦的功效。

因为，RNA具有免疫激活的特性，可以作为免疫刺激的补充或替代。一些研究小组已经在疫苗中添加了RNA作为刺激分子，以增强对编码抗原的免疫反应，并取得了不同程度的成功。

例如，CureVac开发的CV8102，是一款基于RNA的单链非编码TLR-7/8和RIG-1激动剂，用于癌症的治疗和传染病预防疫苗的辅助。在其研发的狂犬病疫苗中，就添加了CV8102以增强免疫原性。

很显然，mRNA技术的未来，不仅是疫苗，还有可能是佐剂。

不过，在mRNA疫苗中使用佐剂似乎是一个例外。BNT162b2和mRNA-1273都只依赖mRNA-LNP配方，不使用佐剂，大多数公司在临床上开发mRNA疫苗都遵循无佐剂的方法。

这可能是因为载体既能将mRNA传递到适当的细胞靶点，又能通过设计选择性刺激免疫系统，这也是mRNA作为疫苗平台的另一个优势。

/ 11 /安全性

由于疫苗预防属性，其安全性和耐受性要求很高。迄今为止，大部分mRNA疫苗的安全性与重组蛋白疫苗的安全性一致。

即使是大型临床试验，例如两种mRNA疫苗针对新冠开展的大规模临床实验，以及真实世界的后续研究，报告的严重不良反应并不多，主要是常见的副作用，包括局部疼痛、炎症或全身炎症反应（发热、不适）等。

当然，不同的新冠疫苗，整体的副作用差异或许也会不小。这在国内部分mRNA疫苗玩家身上有所体现。

对于疫苗产品来说，免疫原性固然重要，但安全性更不容忽视，最起码益处超过风险是底线。