文｜氨基财经  林晓晨

5月31日，也就是今天，是第35个世界无烟日。

你可能不知道，烟草依赖也是一种慢性病，其危害程度远超人们的想象。

据FDA预计，全球烟民总数已突破13亿人，相当于每六个人中就有一个是烟民。每年超过700万人死于直接吸烟，120万人死于接触二手烟。中风、缺血性心脏病、肺癌、慢性阻塞性肺病、肝癌等人类高死亡率疾病全部与吸烟有关。

烟民也知道吸烟的危害性，但由于尼古丁的成瘾性，导致戒烟成为一件十分困难的事。这就激发了人们对于戒烟产业的需求。

鉴于此，“戒烟药”应需而生。在众多“戒烟药”中，辉瑞的Champix（酒石酸伐尼克兰片）凭借出色的疗效，几乎统治了“戒烟药”市场，一度在2019年交出超11亿美元的惊人销售成绩单。但可惜的是，由于Champix被检测出“致癌物”亚硝胺含量超标，辉瑞已经在2021年6月暂停了这款王牌产品的销售。

Champix的退出让“戒烟药”市场出现了巨大的空白，加上其专利到期，仿制药开始涌入市场。今年4月，翰森制药的酒石酸伐尼克兰片成功获批，成为中国首仿药。

虽然Champix曾证明了“戒烟药”的成功，但关于它的争议却一直都在，那么，“戒烟药”到底靠谱吗？成功拿下中国首仿药的翰森制药，又能否复制Champix的奇迹呢？

有理有据的戒烟神药

烟草之所以如此让人难以割舍，究其原因在于香烟中的尼古丁具有成瘾性。

很多人将“烟瘾”难戒归结为个人意志力不坚定，但实际上这与人体内的神经递质的分泌高度相关，戒不掉“烟瘾”不光是心理上的阴影，同时也是生理上的制约。

人们吸食烟草后，其中的尼古丁会被人体吸收，与大脑中的乙酰胆碱能受体结合，增加多巴胺的分泌，并由此让人产生愉悦的感觉。尼古丁的浓度随着时间推移开始下降，进而导致多巴胺释放减少，从而产生焦虑、易怒等负面情绪，这也是为何烟瘾难以戒除的原因。

虽然尼古丁可以促进多巴胺的分泌，但这却并不是一种“常规”方式。人体本身是可以产生多巴胺的，但在尼古丁的持续刺激下，大脑正常分泌多巴胺的能力下降，乙酰胆碱能受体的数量得到提升。

这就进一步导致烟民更加依赖于尼古丁所带来的快感。

在20世纪70年代，人们还没有完全摸清楚尼古丁在大脑中的作用机制，当时人们想到的戒烟方式是尼古丁替代疗法。

所谓尼古丁替代疗法，指的是使用含有低浓度尼古丁的药物，如尼古丁咀嚼胶或者尼古丁贴剂等来减少尼古丁的摄入，希望通过循序渐进的方式来逐渐降低人们对于尼古丁的依赖。当下火热的电子烟也可以看成是一种尼古丁替代疗法。

理想与事实往往背道而驰，这种疗法虽然对戒烟有所帮助，但不少使用过尼古丁咀嚼胶的患者反而产生了对咀嚼胶的依赖，并没有达到这种疗法设计之初的目的。

显而易见，尼古丁替代疗法并没有使烟民摆脱对尼古丁的依赖，单纯通过逐渐降低浓度进行戒烟，只不过是专家的一厢情愿。基于此，专家开始探究不含尼古丁的戒烟疗法。

人类最早发现的不含尼古丁的戒烟药是安非他酮，它本作为一种抗抑郁药物在1989年获批。随后人们发现，安非他酮可以增加去甲肾上腺素和多巴胺的分泌，因此会降低人体对尼古丁的依赖，从而达到戒烟的目的。

2006年，另一种不含尼古丁的戒烟药，以Champix为代表的伐伦克林正式获批。这是一种全新的戒烟药物，主要针对的是人体对尼古丁吸收的原理。

伐仑克林是一种对乙酰胆碱受体具有高度选择性的物质，它与乙酰胆碱受体的结合性远高于尼古丁，且仅会产生少量的多巴胺。在抢先与乙酰胆碱受体结合后，受体就自动关闭了，尼古丁无法与乙酰胆碱受体结合，从而失去了刺激多巴胺的作用。

使用伐仑克林戒烟后，患者会感到吸烟“索然无非”，并逐渐开始对香烟产生厌恶。在失去尼古丁刺激后，人体多巴胺系统逐渐恢复常态，也就达成了最终戒烟的目的。

从原理分析，伐仑克林是第一款真正在源头杜绝尼古丁危害的产品，这也让其从一开始就成为市场聚焦的中心。

Champix真的有效吗？

刨除治标不治本的尼古丁替代疗法不谈，真正对戒烟有帮助的戒烟药主要为安非他酮和伐仑克林两大类。戒烟药究竟是不是资本噱头呢？这两种戒烟药真的有效吗？

2006年Champix上市之前，曾做过一个名叫NCT001411206的随机双盲试验，这个试验主要为了验证伐仑克林的疗效。

所有的试验参与者，必须是“重度烟瘾”患者，每天的吸烟量必须超过10支，同时在过去一年中戒烟的时间不能超过3个月，并且没有使用过尼古丁替代物，还要对戒烟保持积极的态度。最终，有1025名患者参与了试验，平均吸烟史长达24年，每天的平均吸烟量为21支。

这些参与者被随机分成了三组：第一组为安慰剂对照组；第二组为伐伦克林组，持续服用12周；第三组为安非他酮组，同样持续服用12周。试验的主要终点是9-12周参与者口中呼出的一氧化碳含量（≤ 10 ppm被认为完全戒烟）。

在试验的第8天，所有参与者被进行了简单的用药依从性和安全性咨询。一开始，伐仑克林组就显示出较好的依从性。具体来看，37.5%的安慰剂组参与者退出了治疗，31.6%的安非他酮组参与者退出治疗，而伐仑克林组仅有25.6%的参与者退出治疗。

最终，17.7%安慰剂组的参与者在9-12周呼出的一氧化碳≤ 10 ppm，而安非他酮组为29.5%，伐仑克林组则高达44.0%。显然，伐仑克林达到了主要终点。在长期戒断率的次要终点方面，伐仑克林在第24周依然以29.5%的数据，优于安慰剂组和伐仑克林组的10.5%与20.7%。

根据明尼苏达尼古丁戒断量表，在戒烟开始的1-7周是患者负面情绪最严重的时候。然而，伐仑克林和安非他酮均能有效地减少吸烟冲动和负面影响，这说明戒烟药确实有效，且伐仑克林的疗效尤为突出。

正是得益于惊人的疗效，让伐仑克林在与其他戒烟药的竞争中逐渐脱颖而出，占据七成以上的市场份额，更让Champix一度成为辉瑞营收破10亿美元的明显产品。

“副作用”如影随形

尽管伐仑克林的戒烟成效数据摆在那里，但它却始终陷于“副作用”的阴霾之中。

上市之初的2007年，Champix就遭到可能引发不良精神状况的指控，并一度引起FDA的调查。尽管辉瑞极力解释，但FDA依然在2009年对Champix产品标签中增添了黑框警告，强调该药的严重神经精神事件风险。

黑框警告是FDA置于处方药标识中最高级别的警告，不仅高度强调了与该药相关的特定风险，同时意味着禁止该药直接面向消费者进行广告宣传。

此外，Champix还被欧美媒体曝出有可能导致严重心脏病。这些连续不断的副作用让患者对Champix充满疑惑，Champix销售额也一度受到影响。

2013年10月，一篇发表在《英国医学杂志》上的论文帮Champix正名，研究人员系统分析了2006年9月-2011年10月间通过不同种类戒烟药戒烟的11.9万英国成年人的数据发现，出现抑郁症状或者自杀行为的几率，并不比用尼古丁替代疗法的患者高；同时，Champix也并不会引起心血管问题。

三年之后，辉瑞终于重新获得FDA的批准，不仅去除了Champix有关严重神经精神副作用的黑框警告，同时FDA还为Champix加上疗效显著优于尼古丁透皮贴剂和安非他酮的新数据。

先是被FDA添加了黑框警告，而后又成功摘除，足以表明Champix在产品安全性方面是值得信赖的。既然如此，那么为何如今辉瑞又将Champix下架暂停销售了呢？

Champix下架，仿制药分食

实际上，Champix被下架并非因为疗效问题，而是在产品生产环节出了问题。

从2018年开始，FDA在包括ARB缬沙坦、雷尼替丁、尼扎替丁和二甲双胍在内的一批药物中，发现了超过安全值的亚硝胺含量，而辉瑞的Champix正是去年被发现的药物。

凡是亚硝胺超标的药物，FDA都对它们进行了下架，一度引发了这些药物在市场中的短缺。

亚硝胺原本是一种药物生产中的常见杂质，会通过胺与亚硝酸反应形成。含有少量亚硝胺是可以接受的，但如果基于最大日剂量（MDD），亚硝胺杂质的总量超过26.5ng/天，生产商就会受到FDA的监管。

溶剂、催化剂、淬灭等过程都可能会产生亚硝胺，这考验的是生产厂商的流程把控能力。

Champix被下架的原因，不在于产品本身，而是在于辉瑞药品生产端的产品把控能力。除了Champix，辉瑞还在今年3月全面召回了加拿大市场中的血压控制药物Accuretic片，同样是因为在药物中检测到杂质亚硝胺。

由于辉瑞全面下架了Champix，这一度导致全球戒烟药市场出现了庞大的产品缺口，再加上Champix的专利已经在2020年11月到期，为了弥补Champix留下的市场空缺，FDA从去年8月开始已经加速仿制药的审批，并且已经通过了Par Pharmaceuticals公司的仿制药版本。

这也再次说明，Champix被下架并非药物自身原因，并且，在这个关口Champix的专利还到期了，伐仑克林仿制药市场自然而然成为一个潜在的巨大蛋糕。

国内同样已有伐仑克林仿制药上市。今年4月底，翰森制药研制的伐尼克兰首仿药艾乐畅获批上市。另外，根据Insight 数据库，除了翰森制药，仟源医药的子公司嘉逸医药、朗诺制药和威智百科药业也已递交上市申请。

Champix退出后，翰森制药虽已在国内抢得先机，但由于仿制药没有专利限制，随着入场玩家的增多，市场竞争必将逐渐加剧。

翰森制药要想复制Champix的奇迹，需要加快步伐了。