文｜推医汇  

根据GLOBOCAN 2020数据，肺癌是全球第二大最常被诊断的癌症，占所有新诊断癌症的11.4%。而非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌病例的84%。目前NSCLC的治疗虽然取得了不少进展，但许多患者仍然没有应答或最终出现疾病进展。因此还需提供更多的治疗方案，以带给患者持久的生存获益。 

在转移性NSCLC患者中，免疫治疗已被确立为一线标准治疗，无论是单独治疗还是联合化疗。Nivolumab和ipilimumab是具有独特但作用机制互补的免疫检查点抑制剂，分别靶向程序性细胞死亡受体-1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）。

在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会期间，有两项3期研究（CheckMate 9LA和CheckMate 227）展示，分别评估了nivolumab+ipilimumab联合或不联合化疗对比单独化疗在转移性NSCLC患者中的长期（3年和5年）生存获益。这两项研究均被评为重磅研究摘要（LBA）。

CheckMate 9LA研究：nivolumab+ipilimumab+化疗对比单独化疗带给转移性NSCLC患者3年生存获益

该研究纳入无已知致敏性EGFR/ALK突变、ECOG表现状态≤1的4期或复发性NSCLC成人患者，并将其按1:1随机分配至nivolumab 360 mg Q3W+ipilimumab 1 mg/kg Q6W+2个化疗周期（n=361）或4个单独化疗周期（n=358）组。患者按肿瘤PD-L1表达、性别和组织学进行分层。单独化疗组中的非鳞状NSCLC患者可接受培美曲塞维持治疗。评估包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。

结果显示：

• 在至少36.1个月的随访中，nivolumab+ipilimumab+化疗对比单独化疗带给患者长期、持久的OS获益（3年OS率为27% vs. 19%；HR 0.74[95% CI，0.62~0.87]）。在所有随机化患者和大多数亚组中均观察到nivolumab+ipilimumab+化疗与单独化疗相比的临床获益，无论PD-L1表达水平或组织学如何。

• 在对KRAS和STK11等可评估突变的患者进行的探索性分析中，与化疗相比，nivolumab+ipilimumab+化疗显示OS有所改善（中位OS，16.3个月 vs. 13.1个月）。在携带或不携带KRAS突变的患者中，nivolumab+ipilimumab+化疗对比单独化疗的OS延长趋势相似（中位OS，突变型：19.2个月 vs. 13.5个月；野生型：15.6个月 vs. 12.7个月）。携带或不携带STK11突变的结果亦如此（突变型：13.8个月 vs. 10.7个月；野生型：17.8个月 vs. 13.9个月）。

• 此外，在延长随访期内未发现新的安全性信号。

综上所述，在至少3年的随访中，nivolumab+ipilimumab+化疗对比单独化疗在转移性NSCLC患者中表现出长期、持久的疗效获益。无论KRAS和STK11突变情况如何，均观察到nivolumab+ipilimumab+化疗对比单独化疗的生存获益。

CheckMate 227研究：nivolumab+ipilimumab对比单独化疗带给转移性NSCLC患者5年生存获益

该研究纳入既往未经治疗的无已知EGFR/ALK突变、ECOG表现状态≤1的4期或复发性NSCLC成人患者，并按组织学分层。

• 肿瘤PD-L1≥1%的患者（N=1189）按1:1:1的比例随机接受nivolumab（3 mg/kg Q2W）+ipilimumab（1 mg/kg Q6W）、nivolumab（240 mg Q2W）或单独化疗。

• 肿瘤PD-L1<1%的患者（N=550）按1:1:1的比例随机接受nivolumab+ipilimumab、nivolumab（360 mg Q3W）+化疗或单独化疗。

患者接受治疗直至疾病进展、出现不良反应或免疫治疗≤2年。评估包括OS、PFS、ORR、缓解持续时间（DOR）和无治疗间期。

结果显示：

• 在至少61.3个月的随访中，肿瘤PD-L1≥1%的患者采用nivolumab+ipilimumab治疗对比单独化疗获得了持续的长期的OS获益（HR 0.77[95% CI 0.66~0.91]）；5年OS率分别为24%（nivolumab+ipilimumab）、17%（nivolumab）和14%（化疗）。

• 在肿瘤PD-L1<1%的患者中，nivolumab+ipilimumab与单独化疗相比，OS获益也持续存在（HR 0.65[95% CI 0.52~0.81]）；5年OS率分别为19%（nivolumab+ipilimumab）、10%（nivolumab+化疗）和7%（化疗）。

▲通过PD-L1表达观察nivolumab + ipilimumab对比单独化疗的疗效（截图来源：参考资料[4]）

• 此外，在nivolumab+ipilimumab组5年存活的患者中，分别有66%（PD-L1≥1%）和64%（PD-L1<1%）在停药后≥3年是没有进行治疗的；nivolumab±ipilimumab治疗的中位持续时间为17.7（0~25.5）个月（PD-L1≥1%）和9.5（0~25.1）个月（PD-L1<1%）。

• 未观察到新的安全性信号。

综上所述，在至少5年的随访中，nivolumab+ipilimumab与单独化疗相比，无论PD-L1表达如何，在既往未经治疗的转移性NSCLC患者中继续提供长期、持久的临床益处。nivolumab+ipilimumab提高了5年生存率，且这些患者中的大多数在停药后≥3年是没有进行治疗的。

参考资料

[1] Dickhoff C, et al., (2020). Ipilimumab plus nivolumab and chemoradiotherapy followed by surgery in patients with resectable and borderline resectable T3-4N0-1 non-small cell lung cancer: the INCREASE trial. BMC Cancer, doi: 10.1186/s12885-020-07263-9. 

[2] Polyzoi M, et al., (2022). Cost-effectiveness analysis of nivolumab plus ipilimumab plus two cycles of platinum-doublet chemotherapy versus platinum-doublet chemotherapy alone for first-line treatment of stage IV or recurrent non-small cell lung cancer in the United States. J Med Econ, doi: 10.1080/13696998.2022.2048573. 

[3] Luis G. Paz-Ares, et al., (2022). First-line (1L) nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) + 2 cycles of chemotherapy (chemo) versus chemo alone (4 cycles) in patients (pts) with metastatic non–small cell lung cancer (NSCLC): 3-year update from CheckMate 9LA. J Clin Oncol 40, DOI：10.1200/JCO.2022.40.17_suppl.LBA9026

[4] Julie R. Brahmer, et al., (2022). Five-year survival outcomes with nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) versus chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment for metastatic non–small cell lung cancer (NSCLC): Results from CheckMate 227. J Clin Oncol 40, DOI：10.1200/JCO.2022.40.17_suppl.LBA9025