文｜创瞰巴黎 Agnès Vernet

编辑｜Meister Xia

导读：

当病原微生物与抗生素反复接触后，就会出现抗生素耐药性，从而使感染更难治疗，并且通常会导致以前可以预防的死亡。如今，抗生素耐药性已成为一个严重的全球健康问题，影响着人类、动物的健康和环境卫生。

新型抗生素的研发是否仍在进行？研发新药面临了哪些问题？应对抗生素耐药性问题，法国推出了哪些举措？法国科学记者协会(AJSPI)主席Agnès Vernet围绕“如何克服日益增长的抗生素耐药性问题”展开一系列讨论，本篇为Agnès Vernet”抗击抗生素耐药性”系列一。

一览：

• 英国政府2015年任命经济学家吉姆 奥尼尔撰写的报告显示，到2050年，全球死于抗生素耐药性的人可能会超过癌症死亡人数。
• 研发抗生素的传统方法是：若在实验室中发现某种微生物能杀死病菌，则提取其发酵产物作为抗生素使用。但这种方法早已失效。
• 一些其他的药企正尝试使用噬菌体、特殊的病毒和细菌来开发新疗法。
• 每个细菌感染病例都具有其生理独特性，故新药开发的临床试验难度较大。

应对当前的抗生素耐药性问题，是否意味着科研思路、临床试验规范、商业模式等方方面面都要变革？

抗生素耐药性问题愈发严重，世卫组织已发出警告：人类即将进入“后抗生素时代”，距离公共健康危机仅一步之遥。据巴黎综合理工学院联盟光学与生物科学实验室教授Hannu Myllykallio介绍，英国政府任命经济学家吉姆 奥尼尔撰写的报告[1]显示，到2050年，全球死于抗生素耐药性的人可能会超过癌症死亡人数。

科学界是否已放弃开发治疗细菌性疾病的药物？并没有！Myllykallio教授强调：“当前许多卓越的科研院所都在努力开展研究，但面临重重挑战。”位于法国蒙彼利埃的生物技术企业Deinove致力于结合合成生物学技术与罕见细菌研究，研发新型抗生素，企业创新负责人Michael Mourez表示，限制新型抗生素开发的挑战有三方面：技术挑战、临床试验挑战、资金挑战。

01. 技术挑战

当前，许多药物的开发遇到了科研瓶颈。虽然这一挑战不仅限于抗生素，但仍值得重视。Mourez解释：“研发抗生素的传统方法是：将致病菌与微生物在实验室里共同培养，若发现某种微生物能杀死病菌，则提取其发酵产物作为抗生素使用。但对于革兰氏阴性菌，这种方法在四十年前就失效了，对革兰氏阳性菌，也在二十年前失效。我们该转变研发方式了。”

研究者的确在努力探索新手段。其中，靶向筛查被寄予厚望。靶向筛查，指在化学物质库中，筛选出对于已知靶标有作用的物质，作为新抗生素使用。但Mourez指出：“这种方式行不通，因为20世纪的药理学过度关注药物对人类细胞的疗效，并没有充分地考虑每种细菌的特殊性，特别是革兰氏阴性菌。”制药业对细菌的研究甚少，对微生物学的了解明显不足。

原本备受瞩目的基因组学手段，现在似乎落了空。“我们本以为，只要掌握了致病菌的基因组，就足以确定该疾病的靶标，但却忽视了致病菌基因转录过程带来的变数。致病细菌在宿主体内如何活动，具体到在每个器官里如何活动，都是无法在实验室环境里重现的。”

科学界对其遭遇的挫折直言不讳。阿斯利康[2]和葛兰素史克[3]甚至分别在2007年和2015年发布了报告，承认其研究未产生任何成果，尽管它们曾经壮志踌躇。

如今，科研机构仍在不懈地开拓研发新思路。Myllykallio教授指出：“有些实验室开始使用人工智能系统，提高研发工作效率，以及化学物质库分析的效率。”AI算法可以筛选出最有可能产生疗效的化学结构，然后由科研人员根据AI建议的结构人工合成相应的物质，进行疗效评估。这种药物开发手段暂时还未成功地开发出新抗生素，但美国药企Insilico Medicine在2022年完全由AI设计的一种抗生素现已进入一期试验。

一些其他的药企则使用噬菌体（能感染细菌的病毒）来开发新疗法，如法国药企Pherecydes就采纳了这一策略，同时还应用了合成生物学技术。

还有一些药企在努力开发“抗毒性”疗法：不抑制致病菌的繁殖，而是将致病菌“无害化”，减少其对人体的损害[4]。但Mourez对此持谨慎态度：“我们还不知道这种手段是否有效，特别是在实际的人体内环境中。” Myllykallio教授也指出：“在实验室里找到对致病菌有作用的活性物质不难，难在证明这些活性物质在人体中也能发挥药效，而且对人体无害。这须要大量的研究。我们不能再用老办法开发药物了。”

图片来源：PI France

02. 临床试验挑战

开发新药，不仅要考虑药物有效性。Mourez解释道：“某种物质若通过临床前测试，随后的难题就是确定用药剂量，既要保证有效，又不能对人体产生太大毒性。确定抗生素的用药量特别困难。”值得注意的是，细菌感染致病，往往是因为致病菌在人体内大量繁殖，要斩草除根，必然要加大剂量。

在生物学中，用药剂量的确定是个永恒的难题，因为实验时所用的模型永远是“不完美”的。“能感染人的病菌不一定能感染小鼠，所以研究者只好使用免疫系统存在缺陷的动物。”虽然可以通过体外实验预判抗生素的药效，但脱离了人体内的生理环境，这种结果缺乏参考意义。所以说，在用药剂量方面，传统的研究手段也已失效。”

证明新抗生素的临床有效性也是个大难题。Mourez指出：“现在使用的许多抗生素都是很久以前开发的，当时还没有严格的临床试验规范。在如今，想确凿地证明某种新抗生素比老抗生素有效，几乎不可能。”而且，临床试验的难度还在不断加大。由于每个细菌感染病例都具有其独特性，无法选出一批高统一性的患者作为试验对象。使用实验组vs对照组（安慰剂）的控制变量法，严重违背了医疗伦理道德。证明某种新化学物质存在明显优势，也十分不容易，何况医生们并不指望新抗生素药效比旧的高，只要作用机理不同、药效不变，医生们就很满意了。

当前药物开发困难重重，导致印度和北非国家深受其害。美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）都不重视在这些地区开展临床试验。最近EMA启动了三项试点临床试验（三期试验），所需的资金和试验者人数都不小。“接受测试的人越多，发生中毒事件的可能性就越大。”

总而言之，现在按照传统途径按部就班地开发出来的新药屈指可数，大部分则是通过“同情用药”途径获得许可。同情用药，指对于现有药品无法治疗的患者，允许其使用未经上市许可的试验用药物。该途径较为便捷，能大大缩短药品获得审批的时间。

因此，美国FDA和欧洲EMA近年来改变了其监管新抗生素的方式。现在，在部分情况下，新药只需要完成小规模二期试验（“概念验证试验”）就能获得上市许可，不过相关企业须承诺获批后继续开展更多临床试验，并持续关注药物的抗药性和安全性（即开展四期试验）。

03. 资金挑战

第三重挑战是经济方面的。Mourez 称：“开发一款抗生素，成本约13亿美元，耗时约10-15年。”相当于开发一款抗免疫性炎症或抗肿瘤药物。但新抗生素批准后，不像抗肿瘤药物一样能立刻上市销售，而是会被留作‘最后一道防线’。”

“抗生素无论药效好坏，销量都相差无几。”所以，不能指望市场给研发提供充足的激励。药企的研发投入若想得到回报，只得靠抗生素的销售底价。“2015年上市的头孢唑烷-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦的疗程单价皆在1万美元左右——听起来很昂贵，但只有罕见病的药价才会这么高。”医生在一线抗生素起不到作用时，才会给患者开新抗生素。因此，“上述两种新型二联抗生素总销售额只有1亿美元。新药的开发、管控、营销，包括参与抗生素耐药性监测站项目、进行药效宣传推广，都需要企业投入资金。而销售额跟这些成本相比，简直是杯水车薪。”

因此，开发抗生素的药企都希望行业向新商业模式转型。Mourez 表示：“欧洲抗生素耐药性研究生物技术企业联盟BEAM提倡建立专利转移机制，助力开发抗生素的小型企业获得融资。或者可以采取类似奈飞的‘订阅模式’，以国家为单位向企业‘订阅’抗生素，‘订阅费’固定，不与销量挂钩，以此确保企业有足够的研发资金。”这是初创企业在痴人说梦吗？不！美国近年已通过《PASTEUR法案》[5]推行了这种模式，而英国也在考虑在两种新药的评估中引入“订阅模式”[6]。新模式能扭转抗生素药效每况愈下的局势吗？我们拭目以待。

由 Agnès Vernet 采访

参考资料：

1. https://wellcomecollection.org/works/x88ast2u

2.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26139286/

3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17159923/

4.https://www.nature.com/articles/nrd.2017.23

5.https://www.pewtrusts.org/en/research-and-analysis/articles/2021/09/09/legislation-aims-to-jump-start-antibiotic-development-to-battle-superbugs

6.https://www.nice.org.uk/news/article/nice-reaches-important-milestone-in-the-uk-s-efforts-to-tackle-antimicrobial-resistance

Hannu Myllykallio

巴黎综合理工学院联盟光学与生物科学实验室教授、法国国家科学研究中心（CNRS）研究主任

Michael Mourez

法国生物技术企业Deinove创新负责人