文|财健道 张羽岐

编辑|杨中旭

7月11日，一家名为Vertex Pharmaceuticals的公司宣布将以3.2亿美元现金收购干细胞公司ViaCyte，一时间引起热议—“干细胞成为当下医疗圈的新热点？”

当全球最具话题性的1型糖尿病遇上干细胞疗法，治愈是否变得值得期待？有专家称，干细胞是最有可能治愈1型糖尿病的疗法。

这就是ViaCyte公司正在做的事情，此前，其与 CRISPR Therapeutics 合作开发一款基于基因编辑的干细胞疗法（VCTX210）来治疗1型糖尿病，2月-12月为I期临床试验阶段，目前已完成首例患者给药。

VCTX210疗法：使用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术敲除了 B2M、PD-L1、HLA-E 基因，从而避免细胞转移后的免疫排斥。

外界一度传言，VCTX210 疗法在 Vertex 公司的收购计划中起到了决定性作用。

当然不止于此，据天眼查数据显示，国内干细胞领域亦在蓬勃发展。

2年来，有近百家公司参与融资或并购，融资在数额在数千万至上亿元不等，“明星机构”高瓴、红杉、礼来亚洲基金纷纷跟投，生物医药的低谷期，干细胞也如合成生物学般超越众多医药赛道？

在行业人士看来，干细胞公司接连拿到融资，在Biotech整体低迷的情况下显得格外突出，但与合成生物学相比并非真正的得到关注。

从未知到未来，干细胞的期待值在哪？

干细胞的技术“扩张”

人体中有俩大“知名”细胞结构，一种是免疫细胞，它如同“军队”保护人体器官不受侵害；另一种即是干细胞，秉承工匠精神，是人体的“修理工”。

1896年，人类第一次打开干细胞的大门，一篇细胞生物学领域的论文发现，“干细胞是一种能够产生子代细胞的较原始细胞”。

干细胞：（stem cell）是未充分分化、具有再生各种组织器官的潜在功能的一类细胞，它存在于多细胞组织里，经由有丝分裂与分化来分裂成多种的特化细胞，并可利用自我更新来提供源源不断的干细胞。

1961年，科学家Till和McCulloch在多伦多大学的研究发现在骨髓移植的实验中具备造血干细胞功能；1964年，血液病专家陆道培（后获选为中国工程院院士）成功在亚洲进行了第一例（世界第四例）异体同基因骨髓移植，这位再生障碍性贫血患者获得新生；1988年，法国教授Gluckma成功用脐血造血干细胞移植救治贫血患儿。

医学界对于细胞的研究，在临床救治的“实战”中逐渐深入。

但20世纪80、90年代传统移植方式单倍型移植由于研究初期极高的合并症发生率和极低的成功率，传统移植方式单倍型移植一度被视为诊疗禁区。1990年，协和医院一位白血病患者在万般无奈之下，选择彼时成功率极低的骨髓移植，登上手术台前，颇有“风萧萧兮易水寒，壮士一去兮不复还”的味道。

单倍型移植：应用与同胞HLA（人类白细胞抗原）全相合移植类似的预处理方案，采用保留T细胞的骨髓或外周血干细胞作为移植物，据Beatty 等人报道，其排斥率为 21％，重度急性 GVHD（移植物抗宿主病） 发生率为63％，而HLA全相合同胞移植排斥率仅为2％，急性GVHD发生率30％。

伴随着造血干细胞技术的突飞猛进，目前，骨髓移植的成功率已达到40%—60%左右。

值得注意的是，北大血研所半相合移植患者的生存率历来位居全球前列，其中，恶性血液病患者的长期生存率达70%-80%，非恶性血液病患者的长期生存率可达80%-90%。

60年过去，从发现机理到骨髓移植，“造血干细胞”仍旧是临床中为数不多且成熟的应用。

除此以外，干细胞现阶段到底可以做些什么？

类器官、抗衰老、细胞疗法、成药……

2006年日本科学家Yamanaka（山中伸弥）利用逆转录病毒携带四个转录因子感染小鼠成纤维细胞，获得诱导性多能干细胞（IPS细胞）。2007年，Yamanaka和Thomson分别完成人诱导性多能干细胞的建立，于2009年获得拉斯克基础医学研究奖，2012年获得诺贝尔生理学或医学奖。

多能干细胞：产生多种类型分化细胞，分化/发育潜能和自我更新能力受到限制，如骨髓间充质干细胞，可分化为多种中胚层来源组织细胞（脂肪细胞、骨细胞、软骨细胞、肌肉细胞等）及外胚层来源细胞（如神经元）。

干细胞分化为体细胞不可逆，曾是人类一度的理念。

这一研究被称为逆转生命的时钟。人类对于细胞的认知再次强化，即成熟的细胞可以回原始状态，能够重编程为多功能的干细胞。

此前中国医学科学院血液学研究所、国家干细胞工程技术研究中心主任韩忠朝教授也对行业媒体表示，“2012年的诺贝尔生理学或医学奖对致力于干细胞研究的科研者来说是一件喜事，也间接表达了干细胞的重要性”。

在严肃医疗领域，干细胞类器官的发展也算小有成就。

2021年，IMBA（奥地利科学院分子生物技术研究所）的研究人员利用iPSc（人类多能干细胞）培育出芝麻大小的心脏器官，即心肌细胞，它不需要实验支架，能自发繁殖、生长成跳动的类心室结构，科学界表示，或许干细胞的应用能改变对心血管疾病和先天性心脏缺陷的研究。

北京中医药大学深圳医院吴芬芳研究员提到，她的团队研究方向也是干细胞类器官，比如类肝胆、胰腺、血管、类心等，好比体外的“器官工厂”。

目前，大部分类器官都能在体外制备，只是功能和成熟度各有不同，优秀的体外类器官的标准是接近体内生理状况，但“差生”可能只具备部分功能。

行业以外的人士有个误区，认为类器官既然是器官的替代品，用干细胞做出一个类似的器官，从而用于类器官移植，这也是人类最期待的，但目前技术和伦理均不允许。

事实上，目前体外类器官最重要的应用，是它能为癌症患者和大型药物研发机构“试药”。吴芬芳如是说。

如果在体外培养多个甚至是几百个类器官，使其具备患者的病理特征及类器官功能，在体外替肿瘤患者试药，为病人减少试药痛苦、争取宝贵的治疗时间，实现真正意义上的精准治疗，是目前干细胞类器官的使命所在。

目前仅有些研究型大三甲医院将肿瘤类器官作为癌症患者的体外试药工具，即在患者手术时取部分肿瘤组织，送至类器官培养机构，尽快培养肿瘤类器官模型，用于体外筛药，筛选出有效药物后用于患者的精准治疗。

同时，大型药物研发机构，已在尝试用干细胞类器官部分取代传统动物模型，进行药物研发和测试。类器官将发展成为新药研发的新型工具。

合成生物，可“合成万物”，一个被“上帝”创造出的概念，将原有的技术包含或持续性扩充。

而干细胞早已有之，在长久的发展中技术在变革，资本亦在涌入。

资本在助力，干细胞在发展

近年来，干细胞的概念炒的火热，投资界亦攻势猛烈。

据天眼查数据显示，有中金资本加持的华龛生物今年3月即完成3亿元B轮融资，截至7月另有22家干细胞公司，如霍德生物、贝康医学等完成融资或并购，在医疗股一度低迷之下，干细胞赛道异常火热。

除此之外，以干细胞企业中源协和为例，其细胞储存制备业务营收占比逐渐降低，营收毛利率维持在80%左右，据头豹研究院分析，目的在于最大化核心竞争力。

在投资人刘向看来，火热背后凸显“炒概念”与跟风。

某医药公司市场部总监赵缨也提到，干细胞之所以火热，“跟风”二字或许更好解释，国外风险投资看好哪个赛道，我们的投资者也会关注到这个方向上。

在吴芬芳看来，目前，人们常说的保健用的干细胞，主要是指自体脂肪或异体脐带、胎盘来源的间充质干细胞，在医美和抗衰市场炒的过热，游走于灰色地带，质量参差不齐，不易监管。

实验室以内干细胞研究如火如荼；实验室以外，市场中抗衰老干细胞疗法游离于灰色边界中。

白色、灰色与黑色同在，干细胞有多火热，灰色的地带就有多少。

实验室以内，行业人士对于干细胞的期望与失望并存，干细胞有希望修复特定的组织或生长器官，但距离这一目标的攻克仍然遥远。

美国国家卫生研究院的报告也指出，干细胞的未知与技术障碍仍在，或许需要多年的研究积累才能突破。

吴芬芳也提到，干细胞的确能解决部分临床问题，如在新冠肺炎救治中国内外均有报道干细胞治疗有不俗的表现；各国均允许部分大型研究型医院对糖尿病、关节炎、慢性脑病、肝纤维化、肝硬化等难治性疾病进行干细胞临床研究。

人们在多年的摸索中发现干细胞能够免疫提升、消除免疫调控，但这只是干细胞全貌中微乎其微的部分，在科学的研究中也仅是较小的一部分，更多原理仍然未解。

当下，全球已获批的干细胞治疗药物不足20种。

目前国内的研究尚在备案阶段或临床初期，医学研究登记备案信息系统和卫健委在册的干细胞临床研究备案项目超100项，批准设立的干细胞临床研究备案机构达133家（含部队医院）。

截至2022年5月，国内有38款干细胞药物临床试验申请获得受理，其中28款获准默许进入临床试验（IND），但一切尚在进行时。

实验室以外，业内人士提到干细胞抗衰老产业仍有乱象。

业内人士指出，以国外为例，干细胞静脉回输技术难度并不大，涌入的灰色链条也较多。

在价格上，几万、十几万、甚至上百万不等，渠道、客户、质量、甚至数量的不同，价格亦千差万别；在成分上，真假难辨、质量未必与价格成正比、效果上也难以做到客观评价；在运输上，干细胞冷链运输不能超过4小时，至多不能超过8小时。

“否则干细胞大量凋亡，抗衰老干细胞可能变成致命毒素，可使人出现重大风险甚至死亡”。北京童来生物科技有限公司副总经理杨海峰如是说。

除了有效性未知全貌，它的成瘤性如何，也难以断言。

监管在上，干细胞在下

在灰色与白色之间，需有明确的细则，监管便是其最重要的一环。

在干细胞治疗中可能导致成瘤，在其有效性及其他毒副作用未知的情况下，干细胞的研究和治疗在医学伦理上的备受争议，各国对于干细胞的研究与应用慎之又慎。

在美国，1995年克林顿政府通过《迪克修正案》限制人类胚胎干细胞研究；2009年奥巴马政府开始支持人类胚胎干细胞研究；2021年，美国州政府批准可以使用未经FDA审批的干细胞治疗疾病，打破干细胞“强监管”处境。

在全球的科学研究中，日本的干细胞研究当属于领先地位，无论是前文提到的诺贝尔医学奖或生理学奖获得者山中伸弥，还是日本的干细胞研究“双轨制”政策都体现其前瞻性，除此以外，日本通过《再生医学安全保障法》一面加大对IPS细胞的研究，一面完善双轨制的监管体系。

日本干细胞双轨制政策：技术对应临床研究，仅在获得认证的医疗机构进行，不可用于上市许可；产品对应注册试验，以上市许可为目的，上市后成为再生医学产品；临床研究和注册试验以是否上市为目的进行区分，两类临床研究均有明确的监管流程。

在国内，政府一面支持细胞医疗服务的发展，一面又需要严谨对待。

国内的干细胞政策借鉴于日本的双轨制，临床转化中主要为医疗技术、报批药品两大路线，由国家卫健委、CDE出台政策监管。

现阶段，国家仍在不断完善干细胞相关政策。

2021年12月3日，CDE发布文件，在《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）》、《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则（试行）》中指出，如果动物模型、动物种属/模型选择均没有合适的动物模型时，类器官可作为替代性模型进行替代模型试验，为相关研究提供支持。

换句话说，CDE在医疗技术领域的监管愈发专业而明确，但是，“报批药品的医学伦理等问题，仍需出台更具体的细则。

在业内人士看来，强监管直指干细胞技术壁垒、医学伦理与副作用。

干细胞治疗疾病的机理及副作用尚不十分清楚，魏则西事件后，医学伦理机构、行政管理机构和法律法规均对该领域采取非常谨慎的态度。业内人士期待干细胞相关的法规尽早放开，让干细胞这一神奇技术早日为人类的健康服务。

成瘤性：干细胞在体内无限扩张并滞留，或会形成配胎瘤，诱发癌症。

“未来如果出台更具体的细则，对干细胞领域的发展更是一大跃进。”

多位专家的共识是，干细胞有太多的未知，但是干细胞治疗值得期待，只是从实验室研究到走出实验室需要漫长的时间，但并不妨碍细胞本身的价值。

（作者系《财经》研究员，刘向、赵缨等部分采访对象为化名）

参考文献

【1】逆转生命的时钟-2012年诺贝尔生理学奖或医学奖解读. 中国医药报白毅.2012.10.16

【2】日本干细胞抗衰技术领先全球！可助延长寿命3倍以上.多睦健康2021.04.21

【3】CCTV报道丨我国干细胞取得了具有影响力的原创成果.佛山综合细胞库.2022.07.31

【4】【首发】华龛生物完成近3亿元B轮融资，加速推动3D细胞“智造”产业化.王世薇2022.03.03