文|MedTrend医趋势

8月16日，默沙东宣布与环形RNA疗法研发公司Orna Therapeutics达成交易，总额高达36.5亿美元的合作协议，以发现、开发和商业化多个项目，包括传染病和肿瘤学领域的疫苗和疗法。

这是默沙东深入探索RNA药物的又一举措。

这次合作也意味着，默沙东绕开了目前mRNA技术中常用的线形RNA技术，转而采用一种更新技术——环形RNA（circular RNA，缩写为circRNA），来探索RNA技术在制药领域的未来潜力。

国内的环码生物、圆因生物、科锐迈德、奥明基因等公司先后成立布局环形RNA，目前多处于融资阶段。

本次交易中，默沙东将向Orna支付1.5亿美元预付款，Orna可能获得高达35亿美元的与多个疫苗和治疗计划进展相关的开发、监管和销售里程碑付款，以及交易中任何获批产品的特许权使用费。

两家公司将共同开发“多种”项目并将其商业化，包括针对传染病和癌症的疫苗和疗法。Orna 将保留其 oRNA-LNP 技术平台的权利，并将继续推进肿瘤学和遗传疾病等领域的其他全资项目。

默沙东还在Orna 于8月15日完成的2.21亿美元B轮融资中投资1亿美元。

Orna在2021年完成了8000万美元的A轮融资，投资者中顶级制药公司颇多，包括吉利德的Kite、百时美施贵宝（BMS）、Astellas Venture Management和诺华生物医学研究所。

01 多家顶级药企开启RNA技术“淘金”

在新冠疫苗竞赛中，强烈反差引人注目：

辉瑞和两家小型生物技术公司（BioNtech、Moderna）赢得了比赛。

而世界上大多数最大和最古老的疫苗制造商要么等待太久，要么选择了更老、最终效果更差的技术。

随后，顶级制药企业开启了对RNA技术的小规模淘金热。

2021年，GSK扩大了与首批mRNA创业公司之一CureVac的合作；赛诺菲宣布32亿美元收购了其mRNA合作伙伴Translate Bio。

现在，默沙东也展露了自己的策略——与Orna合作开发其专有的环状RNA。

事实上，多年来，默沙东一直在研究RNA，但还没有突破性的获批产品。

2006年，默沙东以11亿美元的价格收购了Sirna Therapeutics公司，该公司开发的RNA干扰药物（siRNA）就是现在全球领先的siRNA公司Alnylam的产品。但默沙东在8年后将Sirna的剩余资产以最初收购价的一小部分卖给了Alnylam。

默沙东与mRNA制药“明星”Moderna有着长期的合作关系。

两家公司早在2018年就达成合作，共同开发两款mRNA癌症疫苗——针对KRAS基因突变的癌症疫苗mRNA-5671，以及个性化肿瘤疫苗mRNA-4157。

然而，2022年2月，默沙东宣布放弃与Moderna合作开发的针对KRAS基因突变的癌症mRNA疫苗。Moderna则宣布已从默沙东重新获得靶向KRAS的癌症疫苗mRNA-5671所有权益。

两家针对个性化癌症疫苗mRNA-4157的合作还在进行中。这款疫苗可以编码多达34种肿瘤新抗原。该项目的II期临床试验结果将于今年年底公布。

*目前，Moderna共有3款癌症疫苗研发管线，分别是与默沙东合作开发的个性化肿瘤疫苗、KRAS疫苗，以及自己研发的免疫检查点疫苗。

默沙东还单独投资了其他RNA项目，比如，2019年7月，与Skyhawk Therapeutics达成研发合作协议。Skyhawk公司将使用其SkySTAR技术平台帮助默沙东公司开发靶向RNA剪接的创新性小分子，作为治疗某些神经疾病和癌症的潜在新方法。

与Orna的合作是默沙东布局RNA药物的另一方向。

02 环形RNA，是下一代RNA技术？

环形RNA技术有什么特别？

目前，在 mRNA 疗法中，线性 mRNA 是首选，但它的缺点也很明显。必须在合成时进行大量修饰，以抵抗细胞内核酸酶的降解以及避免引起先天性免疫刺激，然后再通过脂质纳米颗粒（LNP）递送，整个生产效率低下，价格昂贵。而且，即便如此，修饰后的线性 mRNA 的半衰期仍然较短，这大大限制了其治疗性蛋白的产量。

环形RNA（circRNA）是一种在哺乳动物细胞中天然存在的RNA。它们通过RNA前体的不同剪接方式而生成。科学家们发现，在环形RNA中加入病毒RNA中负责启动蛋白合成的IRES序列，可以让环形RNA与核糖体结合，启动蛋白合成。

环形RNA因其首尾相接的环形结构，能够抵御细胞内核酸酶的降解，因此更为稳定，免疫原性也更低，成为线性 mRNA 的良好替代品。

Orna公司的环形RNA合成方式（来源：Orna公司官网）

环形RNA疗法源于麻省理工学院（MIT）的Daneil Aderson团队于2018年在Nature Communications 期刊发表的一篇论文。基于其研究，Daneil Aderson等人于2019年创立了 Orna Therapeutics，成为世界首家利用环形RNA 开发新疗法的公司。

Orna Therapeutics公司内部管线的主攻方向是利用环形RNA的稳定性，通过在T细胞中引入表达抗体嵌合受体（CAR）的环形RNA，在人体内直接生成CAR-T细胞疗法，从而避免从患者体内分离细胞，在体外进行工程化改造的繁琐过程。

Orna 的管线

2022年5月， Orna 发布的数据显示，五剂抗 CD19 isCAR 能够完全清除急性淋巴细胞白血病小鼠异种移植模型中的肿瘤。Orna 还发布了 LNP 递送 circRNA 编码的微型肌营养不良蛋白在杜氏肌营养不良（DMD）小鼠模型中的治疗效果。

Orna Therapeutics在其官网上表示，环形RNA作为一种全新的RNA药物，可以充分发挥RNA的潜力，并有望改变治疗疾病的方式。该技术在癌症、再生医学、蛋白质替代、传染病和自身免疫疾病等多个领域具有广泛应用潜力。通过与新型递送技术结合，有望开创RNA 治疗的下一个突破。

除了Orna Therapeutics，环形RNA研发公司还有Laronde、Chimerna Therapeutics。

Laronde由著名风投机构Flagship Pioneering在2021年创建。Laronde公司表示，该公司的模块式环形RNA设计让它可以通过替换需要表达的转基因模块，让环形RNA表达任何类型的蛋白。该公司的目标是在10年内开发100款RNA药物。

2021年8月，Laronde公司宣布完成数额为4.4亿美元的B轮融资。

Chimerna Therapeutics从另一个角度利用环形RNA的稳定性。该公司开发的创新疗法是一类基于环形RNA、与蛋白质结合的适体（apatmer）。环形RNA的稳定性让RNA适体有望在细胞中达到产生治疗效果的浓度。

国内的环码生物、圆因生物、科锐迈德、奥明基因等公司先后成立布局环形RNA，并受到广泛关注。环码生物和圆因生物均在去年完成融资。

2021年11月，圆因生物宣布完成超亿元Pre-A轮融资，将专注于利用环状RNA技术开发疫苗及新型疗法。

2021年12月，环码生物宣布完成超 2000 万美元 Pre-A 轮融资。这是该公司继2021年 7 月天使轮融资后，不到四个月的时间完成的第二轮融资。

2022年5月，苏州科锐迈德生物在预印本平台 bioRxiv 发表了一篇环状 mRNA 疫苗论文，使用新型可生物降解的 AX4-LNP 递送的环状 mRNA 疫苗，能够诱发强大的免疫反应，且更具温度稳定性。

2022年7月，中国计量大学药学系与奥明基因共建环状RNA药物研究所。

03 除了环形RNA，还有哪些RNA热门？

基于RNA 靶向药物有望成为继小分子药物、抗体药物之后的现代新药第三次浪潮这一趋势，安进、强生、 礼来、诺和诺德、诺华、阿斯利康、武田等大药企通过并购或共同开发等形式开始RNA靶向药物的研发。

RNA 靶向药物主要包括反义寡核苷酸（ASOs）、 小干扰 RNA（siRNA）、微小 RNA（miRNA）、信使 RNA（mRNA）、RNA 适配体（Aptamer）、短激活 RNA （saRNA）、单引导 RNA（sgRNA，用于 CRISPR/Cas9 系统），以及 RNA 靶向的小分子药物。

目前，除了备受瞩目的mRNA疫苗，以及前文介绍的环形RNA，反义寡核苷酸（ASOs）、小干扰 RNA（siRNA）为临床中开发的 RNA 靶向药物的主要形式。

反义寡核苷酸（ASOs）：共9款获批，Ionis、Sarepta占多数

反义寡核苷酸（ASOs）是当前获批上市数量最多的 RNA 靶向药物。

它一种短的单链寡核苷酸分子（约18~30nt），可以基于DNA、RNA或DNA与RNA的杂合单链，进入细胞后通过序列互补与靶标mRNA结合，在核糖核酸酶H1（RNase H1）的作用下引起mRNA 的降解，从而抑制蛋白的表达；或通过空间位阻效应调控基因的翻译，实现RNA前 体的选择性剪接、调控蛋白的表达和功能，起到治疗疾病的作用。

截至目前，全球已有9款ASOs药物获得FDA、EMA等监管机构的批准上市。

Vitravene是FDA批准上市的第一个ASO药物，由Ionis Pharmaceuticals和诺华联合研发，分别于1998年和1999年获得美国和欧盟批准用于治疗巨细胞病毒视网膜炎。由于高活性抗逆转录病毒疗法的发展，该药物在欧洲及美国分别于2002年及2006年退市。

Ionis还拥有4款仍有获批的ASO产品——Kynamro、Spinraza、Tegsedi、Volanesorsen。

剩下的4款ASO药物适应症均集中在杜氏肌营养不良症（DMD）：Sarepta Therapeutics拥有其中3款；日本新药株式会社子公司NS Pharma拥有1款。

9款ASOs药物

siRNA 疗法：5款上市产品均由Alnylam 开发或参与开发

siRNA 是一种具有双链 RNA 的寡核酸，含有19~21个碱基对。在生物体中，siRNA 介导的 RNA 干扰（RNAi）所引起的基因沉默，是一种重要的基因表达调控方式，其可特异性引发靶 mRNA 降解，抑制基因表达。

RNA干扰现象于1998年被科学家发现。斯坦福大学的 Andrew Fire 和马萨诸塞大学的 Craig Mello 因为发现 siRNA 的基因沉默机制，获得了2006年的诺贝尔生理学或医学奖。

siRNA 在21世纪初曾风靡全球，但由于当时技术条件有限，基因测序技术不成熟、系统给药效果差、药物脱靶造成毒副作用等原因，这导致了众多制药公司如罗氏、默沙东、诺华、辉瑞等相继退出该领域。

直到2018年8月， FDA批准了全球首个siRNA药物Patisiran（Onpattro）， 靶向肝脏细胞用于治疗遗传性转甲状腺蛋白淀粉样变性（hATTR）伴多发性神经病变，预示着siRNA药物的发展步入了新时代。该药物几经转手，最终由专注于 siRNA 药物研发的Alnylam公司最终推到上市阶段。

截止目前，全球已上市5款siRNA 疗法，均由 Alnylam 开发或参与开发，siRNA 疗法市场几乎被 Alnylam 垄断，这为公司带来了相当丰厚的经济收入。2021年 Alnylam 全球净产品收入实现6.62亿美元，同比增长83%。

5款siRNA 

国内，目前暂无 siRNA 药物上市，大多处于均临床和临床前研究阶段，代表企业有苏州瑞博、圣诺制药、舒泰神、舶望制药、西安荣清畅等。

从目前的趋势来看，RNA是一个潜力无限的领域。

对于各企业来说，率先布局之外，还需要慧眼识珠以及持续跟进。就像Alnylam，在siRNA 疗法低谷期的坚持，让它有了独有的优势领域。