文|氨基观察

一直以来，客观缓解率(ORR)都是抗肿瘤药物的临床替代终点之一。

客观缓解指的是“肿瘤病灶直径之和比基线水平减少相当高的水平”。通常情况下恶性肿瘤不经治疗不会自动缩小。客观缓解率越高，说明患者对治疗有积极响应。

国内外不少肿瘤药物，正是凭借着极高的客观缓解率，拿到了率先上市的门票。

不过，客观缓解率虽然能在一定程度上反映药物效果，但评价药效的金标准依然是总生存期（OS）。

而客观缓解率数据，与总生存期获益情况并不完全对等。

PI3K抑制剂就是一个最好的案例。曾几何时，凭借着客观缓解率的炸裂数据，一款款PI3K抑制剂获得FDA加速批准上市。

但遗憾的是，部分PI3K抑制剂并不能延长患者的生存期。

9月23日，FDA召开的肿瘤药物咨询会，便因此以压倒性的投票数据，反对PI3K抑制剂Duvelisib用于复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。

事实上，今年以来FDA对于PI3K抑制剂的态度不断缩紧。先是对PI3K抑制剂凭借单臂临床上市的做法说不，后又对已经上市PI3K抑制剂的适应症价值给予否定。

一叶落而知秋，一个PI3K靶点遭退货背后，反映的则是客观缓解率与总生存期之间的矛盾。

如果抛开总生存期，只凭客观缓解率谈药物的抗肿瘤效果，不一定完全靠谱。

01 三十年背景的成熟靶点，展现惊人客观缓解率

PI3K抑制剂在今年水逆或许出乎所有人意料。

要说PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）是肿瘤治疗领域的成熟靶点，绝对没有人会有异议。毕竟，PI3K的发现已经有几十年，早在1988年科学家们就发现了PI3K信号通路。

在进一步的研究中，科学家们发现PI3K-AKT-mTOR信号通路能够控制多个细胞过程，包括代谢、运动、增殖、生长和存活，但其异常激活也会为癌细胞提供便利，是人类癌症中最常见的致癌事件之一。

对于PI3K所调控信号通路的机制已经很清晰。因而切断这一信号通路来控制癌症发生，也成为了理想的癌症治疗靶点。

事后来看，PI3K抑制剂成药性也被充分验证。目前为止，全球已经有5款PI3K抑制剂获批上市。根据这些获批产批公布的结果，客观缓解率数据都惊为天人。

2014年，吉利德的PI3K抑制剂idelalisib与安慰剂分别联合美罗华，治疗复发慢性淋巴细胞白血病（R-CLL）三期临床结果出炉：

Idelalisib组的ORR（客观缓解率）为81%，安慰剂组仅为13%，这意味着十个患者中八个都能出现肿瘤缩小，而在安慰剂组仅有一名患者出现反应。

基于这一优异的表现idelalisib率先上市，成为全球首个PI3K抑制剂。

如下图所示，另外几款PI3K抑制剂，在客观缓解率和无进展生存期上的表现也堪称亮眼。Duvelisib获批上市的适应症中，客观缓解率也是高达78%。

所以，彼时FDA凭借这些数据批准它们上市也无可厚非。

PI3K抑制剂也因此吸引了不少国内玩家入局。进度最快的是石药集团，今年3月其引进的PI3K抑制剂已经获批上市，正是Duvelisib这款产品。

此外，恒瑞医药、信达生物、君实生物等国内实力玩家的PI3K抑制剂也都在赶来的路上。如此多大药企，都在投入这一靶点的药物研发，从侧面也体现出了PI3K抑制剂的吸引力。

然而，即便是机制清晰、成药性被证实、大药企背书层层光环的加持下，PI3K抑制剂还是翻车了。

02 没能延长OS，“上岸”靶点也翻车

PI3K抑制剂最近一次的翻车记录，就发生在三天前。

9月23日，FDA召开了肿瘤药物咨询会，目的是针对已经获批上市的PI3K抑制剂Duvelisib三线治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）适应症的去留做出抉择。

那么，一款已经获批上市的药物，为什么还会再次受到FDA的审判呢？

这是因为，此前这款药物获批是基于临床替代终点PFS与ORR做出的加速审批。

所谓加速批准，是FDA提供给那些用于治疗严重疾病新药的一条快捷通道，使得这些新药能依靠临床替代终点申报上市。

不过，此后这些药物还需要继续临床以证明药效，如果OS数据不及预期，那么仍然会被撤回适应症。如今，Duvelisib就遭遇OS数据不佳的困境。

在名为DUO的临床试验中，使用Duvelisib治疗的患者中位生存期为52.3个月，使用Ofatumumab治疗的患者中位生存期为63.3个月。

治疗组生存获益情况还不如对照组，这显然有点拉垮。

看到这里，你或许会感到疑惑，为什么PI3K抑制剂客观缓解率超高，却没能延长患者生存期呢？

答案或许是，火力太猛。

由于PI3K在细胞中广泛存在，要想达到抑制肿瘤的效果，就需要加大药物剂量。但与此同时，大剂量地对PI3K一刀切，势必会影响到其他细胞的正常作用，带来严重的副作用。

可以看到，Duvelisib组不良事件发生率高达15%，而Ofatumumab仅为3%。也就是说，Duvelisib对抗肿瘤用的是杀敌一百自损三千的招数，肿瘤消失了患者的身体也垮了。

显然，这并非一款优秀抗肿瘤药物所具备的特点，也是如此，FDA肿瘤药物咨询委员会的投票结果，以压倒性的数据反对Duvelisib获批的适应症继续上市。

03 肿瘤药物好与不好的评判标准，离不开“金标准”

PI3K抑制剂翻车也告诉我们，临床替代终点虽好，但不是值得我们百分百信任的标准。

种种事实证明，这些临床替代终点和总生存期之间，并不能完全画等号。

拿常用的临床替代终点ORR来说，它能够反映肿瘤病灶直径之和比基线水平减少的程度，是实体瘤疗效评价标准中的关键指标。所以客观缓解率的提高，也的确能说明患者对治疗有积极响应。

不过，ORR与OS的关系却并不是那么相关。虽然一些肿瘤药物前期能让ORR升高，但如果后续出现耐药肿瘤可能进展更快，并不会给OS带来提升。

此外，副作用对于肿瘤患者生存期的影响，也无法通过ORR体现。PI3K抑制剂使用临床替代终点翻车的案例，就是最好的例子。

事实上，因使用临床替代终点而翻车的例子，不仅限于PI3K抑制。

2021年FDA撤回的7个经加速批准上市的药物适应症，不少都是因为前期ORR数据可观，但后期的总生存期上没有展现优势。

比如说，K药此前被加速批准用于小细胞肺癌的三线治疗，依据就是客观缓解率。

但是2021年3月，因为在后续临床试验中，晚期SCLC患者一线使用K药+EP方案和安慰剂+EP方案的疗效显示，K药组的OS未达到统计学意义，这一适应症被撤回。

当然，在PD-（L）1的治疗过程中，也有些特殊情况是：呈现显著的总生存期获益，但是在ORR指标上却没有很大的效果。所以，ORR并不能准确地反映OS的变化情况。

不管怎么说，或许临床替代终点能够帮助药物率先上市，但如果没有OS数据做依托也难以走到最后。

正如统计学家Stephen Senn所说：

“替代终点和真实终点的关系就像支票和现金，你可以提前拿到支票，但也有可能会遭遇退票。”