文|氨基观察

谁能成为挑战者？这曾是CAR-T技术的一大悬念。

但如今，谜底或许快要浮出水面。众多双抗领域的实力选手，正在尝试给出答案。

比如，Affime公司的AFM13双抗与NK细胞的联合疗法，展现了足够惊艳的效果：客观缓解率100%，完全缓解率70.8%。

若AFM13双抗联合疗法的早期数据，能够保持到最后并成功上岸，足以与CAR-T/NK细胞疗法正面交锋。

面对势头越来越猛的双抗选手，“如何对垒”无疑是所有CAR-T玩家要思考的问题。

虽然双方的竞争刚刚开始，鹿死谁手不得而知。但CAR-T疗法与双抗之争，指向的一个残酷事实是：

技术大航海时代，任何一个“王朝”更替的速度，可能没有最快，只有更快。

01 来自双抗的疗效挑战

从问世起，CAR-T疗法就和“强效”这个关键词紧紧绑在了一起。

无论是接受CAR-T疗法治疗、无癌生存十年的小女孩艾米莉，还是传奇生物CAR-T疗法超90%客观缓解率的案例，都在证明这一事实。

但是，或许连CAR-T研发企业自己都没有想到，挑战者会来的这么快。

今年以来，血液瘤领域多款双抗上市与CAR-T疗法抢食空间。并且，已有双抗的疗效显露出超越CAR-T技术的潜力。

最新的CAR-T疗法挑战者，是来自Affimed公司的AFM13双抗。这是一款先天细胞衔接蛋白，靶向CD30/CD16。

这样设计有什么好处呢？这就要从自然杀伤细胞（NK细胞）说起了。从名字不难推测，NK细胞应该是个狠角色，它是肿瘤和病毒的天生杀手。

不过，对于癌症患者来说，由于抑制性受体上调、CD16的表达丧失等多种原因，NK细胞杀伤能力被削弱，给了癌细胞可趁之机。AFM13双抗正是为了解决这一问题。

AFM13的一只手，是NK细胞表面的Fc受体CD16，它可以结合患者自身的NK细胞；另一边，AFM13的另一只手能够与淋巴瘤表面的CD30抗原结合。

这样，AFM13就将肿瘤抓到了NK细胞面前，使得NK细胞直接手刃入侵者。

AFM13一个人的战斗力并不强：其针对T细胞淋巴瘤（TCL）患者的客观缓解率仅有42%。但是，当其与NK细胞疗法联合后，事情就不一样了。

11月3日，Affimed更新了AFM13+NK细胞联合疗法，在CD30+霍奇金淋巴瘤/非霍奇金淋巴瘤患者中的1/2期临床试验数据。

结果显示，在接受该疗法最高剂量治疗的24名患者中，客观缓解率达到100%，完全缓解率达到高达70.8%。

也就是说，所有的患者接受这一联合疗法都有效果。要知道，这些患者此前接受过平均6种前期治疗。针对无药可救的患者群体，该联合疗法依然能够取得这样的结果，效果可谓相当不错。

这一效果已然超越CAR-T疗法。吉利德的 CAR-T细胞疗法Yescarta，在治疗复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤患者的二期临床中，总缓解率为92%，完全缓解率为75%。

虽然二者并非头对头临床试验，且针对的患者群体也不一致，但从纸面数据来看，该联合疗法有着和CAR-T疗法一战的潜力。

02 正在暴露的两大劣势

当然了，疗效只是一方面。或许会有人发出这样的疑惑：AFM13+NK联合疗法的副作用如何？

有这样的疑问并不奇怪，毕竟作为细胞疗法的鼻祖，CAR-T疗法没少因为安全性问题翻车。

回顾CAR-T研发史， Cellectis、Juno等巨头都出现过临床患者死亡的案例。虽然目前已有多款CAR-T疗法上市，但该技术的安全问题并没有烟消云散。

具体来说，细胞因子释放综合征(CRS)、神经毒性等副作用都是CAR-T治疗中的常见副作用。

比如，在CAR-T疗法Yescarta治疗非霍奇金淋巴瘤患者的临床试验中，就有90%的患者出现了CRS，3级以上CRS的比例为9%，神经毒性出现率为78%。要知道，严重的CRS可是会危及生命的。

那么，双抗搭配NK细胞疗法的组合能否幸免于难呢？

根据现有临床数据来看，AFM13联合NK细胞疗法表现出了较高的安全性，甚至优于CAR-T细胞疗法。

结果显示，在输注AFM13-NK后患者没有输液相关反应，单独输注 AFM13后只出现了一次三级输液相关反应。

除此之外，像CAR-T疗法中会出现的细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征或移植物抗宿主病病例，均未在该联合疗法治疗过程中出现。

不过，安全性不是AFM13双抗的唯一卖点，AFM13双抗联合疗法最大优势在于，它是一种现货型疗法。

众所周知，CAR-T疗法是一种需要为患者量身定制的个性化疗法，制备时间至少需要六到七周。对于肿瘤患者来说，疾病每天都在进展，并非所有患者都有时间等待CAR-T的生产完成。

而AFM13双抗联合疗法，不仅双抗可以批量制备，NK细胞也可以。与CAR-T所使用的T细胞不同，NK细胞不表达抗原特异性受体来识别靶细胞，所以不会引起免疫排斥反应，能成为通用型产品。

综合来看，在疗效接近的情况下，若这组双抗疗法与CAR-T疗法正面对垒，胜算俨然不小。

03 压力给到CAR-T玩家

虽然，AFM13双抗联合疗法，不会和现有CAR-T疗法正面对垒，但并不意味着未来其它双抗和CAR-T疗法不会直接交锋。

从适应症上看，双抗和CAR-T疗法的重合率相当高。

6月，罗氏的CD3/CD20双抗Lunsumio获批上市，瞄准的适应症是滤泡性淋巴瘤患者，而此前吉利德的CAR-T产品Yescarta同样用于这一适应症。

11月，强生的BCMA/CD3双抗Teclistamab获批上市，适应症同CAR-T产品Carvykti一样是末线治疗多发性骨髓瘤。

这两款双抗的效果都不及CAR-T，但是在安全性和便利性上，它们都有着更好的表现。

如今，随着AFM13-NK疗法展现出超强的效果，或许预示着：双抗有能力在疗效层面冲击CAR-T疗法。潜在挑战者包括众多国内选手，比如普米斯生物、岸迈生物、百济神州、信达生物、同润生物、爱思迈、齐鲁制药、凡恩世、友芝友、健能隆、康宁杰瑞、时迈药业等。

在这种情况下，未来CAR-T疗法要靠什么和双抗对垒？这个问题或许是所有CAR-T玩家们必须要去思考的，包括北恒生物、科济药业、传奇生物、药明巨诺、恒润达生、邦耀生物、驯鹿医疗、爱康德生物等众多国内CAR-T研发企业，

如果CAR-T产品们不走出舒适圈，总是围绕着成熟、热门靶点研发，围绕着血液瘤适应症开发，那么未来的想象空间可能很快就被后来者瓜分市场。

当然，对于CAR-T玩家来说，解决办法也有，要么从适应症出发，突破血液瘤的桎梏，去到适应症更加广阔的实体瘤领域；要么开发通用型CAR-T，打破便利性的困扰。

对于CAR-T玩家来说，想要在这场突围赛中活到最后，唯有去做难而正确的路径。

当然，这不仅是CAR-T技术遇到的问题。如今的生物科技行业，正处在一个变革快时代。其它前沿技术，可能也会在意想不到的节点，面临后来者的挑战。

在创新领域，注定没有永恒的王者。