文|氨基观察

“千金买马骨”虽然是中国典故，但远在大洋彼岸的FDA理解十分透彻。

2021年，FDA批准了Biogen的Aduhelm上市，使其备受争议。

因为FDA批准Aduhelm上市的理由是，用药后患者淀粉样斑块减少。但淀粉样斑块引发阿尔兹海默症，只是医学界最重要的猜想之一。

不过，FDA的这一决定，对于整个阿尔兹海默症药物研发领域，注定影响深远。

一方面，Aduhelm的获批，无疑能够给药企们带来更大的信心。毕竟，阿尔兹海默症被称之为“研发黑洞”，2000年至今99.99999%的药企都吃了瘪。

另一方面，FDA将阿尔兹海默症药物审评标准，从临床指征转向标志物指征，也将激励更多的“千里马”们涌向前方。

今年11月以来，阿尔茨海默症领域好消息不断，礼来的Donanemab、Biogen的lecanemab相继公布成功的3期临床数据。

虽然Donanemab、lecanemab都难言出彩，但阿尔兹海默症研发领域注定会好戏不断。

而在这些药企们的带领下，我们距离攻克阿尔茨海默症终会越来越近。

01 第一只箭——Lecanemab

在Biogen的Aduhelm因疗效、定价遭遇惨败之后，阿尔兹海默症药物研发并没有“哑火”；相反，相继迎来“丰收期”。

第一只箭，是Biogen/卫材的阿尔兹海默症药物lecanemab。11月29日，Biogen/卫材在医学顶刊《新英格兰医学杂志》上公布了lecanemab三期临床试验的完整数据。

结果显示，Lecanemab成功达到了临床终点。具体来看，lecanemab的临床三期试验，使用的是全球认知和功能量表CDR-SB做为主要终点。

CDR-SB是阿尔茨海默症相关试验结果评定参照标准，它主要衡量认知功能和记忆功能。总分0-18分，分数越高代表患者认知功能和日常生活能力越差。

在接受治疗6个月后，lecanemab组与安慰剂组的CDR-SB评分出现统计显著的差别，在接受治疗18个月后，lecanemab组的CDR-SB评分的增加了1.21分，而安慰剂组评分增加了1.66分，两组之间的差异为0.45分，具有统计学意义。

当然了，lecanemab的疗效并不能称之为“完美”。

这一量表的总分为18分，相比之下，0.45分的改善并不算特别明显。正因此，有市场人士表示，0.45分改进是否有临床价值值得进一步讨论。

但不管怎么说，lecanemab更重要的意义，是使得淀粉样蛋白假说重获新生，为阿尔茨海默症药物的研发指明了道路。

如下图所示，两组患者治疗过程中的差别持续扩大。由于lecanemab需要长期服用，其对于患者而言更大的益处可能在18个月之后出现。当然，这还需要更长时间的随访来证明。

此外，临床试验中的淀粉样蛋白负荷变化、以及ADAS-cog14、ADCOMS、ADCS-MCL-ADL这三项认知/行为评估结果，均达到了次要终点。

在安全性方面，lecanemab有所缺陷，但似乎也并不严重。在这一背景下，华尔街的分析师们预测，lecanemab获批的可能性很大并且将成为一款重磅炸弹药物，销售峰值可能超过90亿美元。

02 第二支箭——Donanemab

过去的一个月，可以说是阿尔茨海默症药物的丰收之月。在lecanemab之后，“第二支箭”——礼来的Donanemab也传来了好消息。

11月30日，礼来公布了阿尔茨海默症治疗药物Donanemab与Biogen/卫材的Aduhelm头对头试验结果。

虽然，阿尔茨海默症发生机制尚未有确凿的定论。不过目前大部分药企的药物研发都是以Aβ假说为指导，即阿尔茨海默症发生β-淀粉样蛋白（Aβ）过度表达聚集成淀粉样斑块有关。

按照这一假说，药物对患者大脑中的淀粉样蛋白斑块清除越是完全，对于控制疾病发展就越是有利。Aduhelm、lecanemab、Aduhelm都是如此，不过机制有所不同。

包括lecanemab和Aduhelm这些阿尔茨海默症治疗药物，都是与低聚物和原纤维形式的β-淀粉样蛋白结合，对沉积的淀粉样蛋白斑块亲和力较低。

Donanemab则是一种靶向N3pG改良形式β淀粉粉样蛋白斑块，其优势在于直接靶向沉积斑块起效。

机制的差异，或给Donanemab带来更好的效果。在与Aduhelm的头对头试验中，这一点也被证明。

结果显示，在头对头临床试验中，相比于与Aduhelm，礼来的Donanemab拥有更强的清除患者大脑中淀粉样蛋白的能力。

在临床试验中，经过6个月的治疗后Donanemab和Aduhelm组患者达到淀粉样蛋白斑块完全清除的比例分别为37.9%和1.6%，淀粉样蛋白斑块水平分别比基线水平降低了65.2%和17%。

不难看出，在清除淀粉样蛋白方面，Donanemab比aducanumab的效果更好。当然，淀粉样蛋白斑块清除水平的高低，并不意味着对阿尔兹海默症药物的意识改观有所帮助。目前，这仅仅只是基于“假说”。

不过，不少市场人士认为，Aduhelm已经率先获批，Donanemab自然也没有问题。早在2021年10月，礼来已向FDA提交了Donanemab滚动上市申请。

2023年，lecanemab和Donanemab都将直面FDA审判。届时，两位“先驱”的结果，无疑将影响整个Aβ机制阿尔兹海默症药物的研发走向。

03 药企吹响冲锋号

过去，阿尔茨海默症是令人闻风丧胆的创新药死亡谷。从罗氏、礼来再到强生、辉瑞，在阿尔茨海默症领域埋葬过太多大药企的野心。

和药企一样感到失望的，还包括患者。即便科学技术几十年来不断发展，患上阿尔茨海默症的患者命运都非常一致：

在被脑海中的橡皮擦擦去所有记忆后，走向死亡。

如今，事情或许会开始改变。

实事求是的说，不管是Donanemab还是lecanemab，能给阿尔茨海默症患者带来多大好处，还有待时间给出答案。

但在乐观情况下，它们能够顺利获批上市，至少可以证明一点，阿尔茨海默症不再是“研发黑洞”。

只要药企能够拿出相对具有说服力的临床数据，监管层并不排斥批准新疗法上市。这对于后来者来说，无疑具有极大的激励作用。

可以说，在阿尔茨海默症领域，最为艰难的第一步已经跨出，有这些药企的成功在前，将为后来者提供更多攻克阿尔茨海默症的勇气。

目前，国内包括恒瑞医药、绿谷制药、东阳光药、海正药业、通化金马等均有布局。

虽然这并不意味着，阿尔茨海默药物研之路会变得容易。想要真正治愈阿尔茨海默症，药企们仍然有很长的路要走。