文|氨基观察

一直以来，新冠口服药都被视为抗役的最后一块拼图。

原因在于，小分子新冠口服药，有着媲美中和抗体的治疗效果，同时在价格、便利性方面都有显著优势，称得上是“人民的希望”。

在这一背景下，不仅是海外药企研发如火如荼，国内药企也是参与其中。

目前，处于临床阶段的新冠口服药已超过10款，且有2款产品在临床中得到应用，分别是以岭药业的连花清瘟胶囊，和真实生物的阿兹夫定。

入局者众多，意味着国产口服药的竞争会极其激烈。长远来看，只有治疗效果、安全性、可负担性等综合实力突出的选手，才能拥有更高的天花板。

那么，你最看好谁呢？欢迎在下方投票区或留言区，把你的答案告诉大家。

/ 01 /连花清瘟胶囊，涨价卖断货的神药

说到连花清瘟胶囊（颗粒），相信大家都不陌生。

这是由13味药物组成的中成药，主要功效是清瘟解毒、宣肺泄热，常用于感冒、流感的治疗。目前来看，连花清瘟胶囊的能力不仅限于此。

2020年4月，连花清瘟胶囊被药监局批准，用于治疗新冠轻型、普通型引起的发热、咳嗽、乏力，疗程为7至10天。

根据部分小样本、无盲法对照的临床研究，连花清瘟胶囊治疗轻型、普通型患者显示有疗效，尤其是发热、咳嗽、乏力消失时间快，能够减少轻型、普通型转重症的发生，促进核酸转阴。

得益于神奇的功效，群众对于购买连花清瘟胶囊的热度持续走高。近日，全国各地甚至出现了，连花清瘟胶囊涨价依然卖断货的盛况。

11月22日，山东大学齐鲁医院注册了连花清瘟用于新冠康复治疗的4期临床，计划入组4000例成年新冠感染者。

那么，连花清瘟胶囊治疗效果究竟有多好呢？让我们拭目以待。

/ 02 /阿兹夫定，首个获批的小分子新冠口服药

与连花清瘟胶囊类似，阿兹夫定也是一款已经在临床中应用的新冠口服药。

作为核苷（酸）类逆转录酶抑制剂中的一员，阿兹夫定可能在新冠病毒的RNA合成过程中被包埋并抑制相关的聚合酶，最终导致RNA复制终止，最终具有治疗新冠感染的潜力。

今年7月25日，药监局附条件批准真实生物的阿兹夫定，增加治疗新冠病毒肺炎适应症的注册申请。之所以是“增加”，原因是阿兹夫定已于2021年获批用于治疗艾滋病。

根据说明书，阿兹夫定“治疗新冠患者改善临床症状的中位数为10天左右，病毒清除时间为5天左右”；但由于其三期临床实验数据至今尚未披露，因此具体疗效和副作用情况究竟如何还有待观察。

与连花清瘟胶囊不同的是，阿兹夫定目前仅限于医生处方，普通群众无法在网络或者线下渠道自行购买。

/ 03 /RAY1216，国产3CL蛋白酶抑制剂领跑者

放眼全球，当前最能打的新冠口服药当属辉瑞的Paxlovid。根据辉瑞披露的临床数据，Paxlovid将新冠患者的住院和死亡风险降低了89%。

出身决定命运。Paxlovid是一个复方制剂，由3CL蛋白酶抑制剂PF-07321332和低剂量的艾滋病治疗药物利托那韦组成。

其中，PF-07321332是对抗新冠病毒的主力选手，其通过抑制剂3CL蛋白酶的活性，导致病毒蛋白前体不能裂解和形成成熟病毒体，终止自我复制过程，从而达到阻止病情进展的目的。

在国内，众多药企入局了3CL蛋白酶抑制剂的研发，众生药业的RAY1216处于第一阵营。

11月14日，公司公告表示，RAY1216用于治疗轻型和普通型新冠感染患者的Ⅲ期临床研究，已完成首例受试者入组。

根据临床设计，该研究拟入组1070例轻型和普通型新冠感染患者，以安慰剂为对照，临床给药方案为单药RAY1216片，连续口服5天，主要终点指标为至临床症状持续恢复的时间。

/ 04 /SIM0417，挑战Paxlovid失利的适应症

正如上文所说，众多国内药企参与3CL蛋白酶抑制剂的角逐。除了众生药业之外，第一阵营还包括先声药业的SIM0417。

今年9月，SIM0417开启了联合利托那韦，治疗轻重症患者的三期临床。根据公开报道，SIM0417的三期临床已入组数百例受试者，有望在年底左右进行中期分析。

在更早之前的5月份，SIM0417还开启了用于暴露后预防的临床。相对于治疗轻重症患者，这一适应症的主要终点相对容易，为“暴露后预防感染的发病率”。

不过，研发难度也更大，辉瑞的Paxlovid此前用于暴露后预防的研究以失败告终。

在辉瑞开展的名为EPIC-PEP的Ⅱ/Ⅲ期研究中，与安慰剂相比在接受PAXLOVID 5天和10天的成年人中，虽然预防感染的风险分别降低了32%和37%，但这些结果并没有统计学意义。

在Paxlovid失利的情况下，SIM0417能否逆袭呢？

/ 05 /FB2001，可以“雾化”的3CL蛋白酶抑制剂

虽然国产3CL蛋白酶抑制剂尚未获批上市，但已经开始“卷”剂型了。

前沿生物的FB2001是一款雾化剂型的3CL蛋白酶抑制剂。由于新冠病毒主要主要靶器官为呼吸道和肺部，因此雾化吸入给药方式，理论上有2大好处：

其一，可直接将药物递送至上呼吸道和肺部，直接作用于靶器官，在局部实现高药物浓度，预期可以加快症状的缓解和病毒的清除。

其二，雾化吸入采用局部给药方式，进入血液的药物较少，预期药物所致的全身毒副作用小，药物相互作用更少。

当然，是否具备上述“潜在”优势，需要经过严谨的临床验证。

11月23日，前沿生物公告表示，FB2001雾化剂型用于治疗轻型、普通型新冠病毒感染患者的Ⅱ/Ⅲ临床已经获批。

结果如何，前沿生物或许很快能够给出答案。

/ 06 /VVV16，口服版瑞德西韦

在3CL蛋白酶抑制剂之外，瑞德西韦口服衍生物方向也是值得关注的一个领域。

2021年12月26日，新英格兰医学杂志上发布的瑞德西韦III期临床数据显示，在有症状且疾病进展高风险的未住院新冠感染患者中，瑞德西韦比安慰剂能够将住院或死亡风险降低 87%。

较好的临床数据，验证了瑞德西韦在治疗新冠感染患者方面具有较大的潜力。

旺山旺水/君实生物的VV116，根据瑞德西韦在人体内代谢得到的母体核苷结构，进行了优化设计。

一方面，公司通过氘代带来的同位素效应，延长体内代谢时间增强疗效；另一方面，公司加入多个羟基基团，提升药物水溶性，进一步提升VV116口服生物利用度。得益于两大改进，VV116具有实现口服给药的潜力。

目前，VV116在国内已完成与辉瑞Paxlovid头对头三期临床研究，并达到主要终点。与此同时，VV116还同时处于多项国际多中心的III期临床研究阶段。

若后续数据优异，或许能够成为国产口服药的有力竞争者。

/ 07 /SHEN26，VV116的同阵营伙伴

口服版瑞德西韦这一技术路线，参与角逐的还有科兴制药的SHEN26。

在分子结构的设计方面，SHEN26与VV116异曲同工。根据临床前研究数据，SHEN26同样潜力十足。

体外抗病毒实验数据显示，SHEN26胶囊对Omicron变异株EC50为13nM，抑制活性是瑞德西韦的103倍。

根据药物代谢结果来看，SHEN26大鼠口服生物利用度98%，基本和静脉给药效果一样。这也为口服药的设计，提供了强力支撑。

在小鼠体内，SHEN26能够降低小鼠体内的病毒载量，同时也能显著改善小鼠肺部炎症，并且具有广谱潜质。

11月23日，科兴制药公告表示，SHEN26治疗轻型和普通型新冠病毒患者的2期临床实验已经获批。

在日前的投资者交流会上，科兴制药表示，已向FDA递交SHEN26胶囊的Pre-IND沟通交流申请。

/ 08 /普克鲁胺，“销声匿迹”的明星选手

新冠口服药研发注定充满坎坷。这一点，开拓药业的普克鲁胺是最好的例子。

普克鲁胺是一种雄激素受体（AR）拮抗剂，可以阻断雄激素与AR的结合，目的是治疗前列腺癌。

在前列腺癌治疗领域，普克鲁胺难以交出可观的数据，因此另辟蹊径进军新冠治疗领域。根据开拓药业所述，用抗雄激素疗法，可以间接靶向TMPRSS2的转录，阻止病毒进入正常细胞。

不过，普克鲁胺在新冠治疗领域波折不断。2021年12月27日，开拓药业公布三期临床中期试验未达到统计学显著性，第二天开拓药业开盘股价一分钟内闪崩85%。

2022年4月6日，事情却发生反转，开拓药业表示，服药七天以上患者以及伴有高风险因素的中高年龄新冠患者中，普克鲁胺的保护率达到100%。

不过，该数据只是基于亚组的分析，存在规模偏小、治疗时间过长等不确定因素。至今，开拓药业尚未公布后续进展，逐渐“销声匿迹”。

/ 09 /总结

当然，能够成为“人民的希望”的潜力选手，不局限于上文提到的药企。

当前，还包括齐鲁制药、艾森药业、歌礼制药、云顶新耀、翰生制药、药石科技等药企入局口服药研发领域，只不过进度相对落后。

若后续临床数据优异，这些选手必然也会脱颖而出。那么，你最看好谁呢？