文|氨基观察 

前所未见的创新，可能带来巨大价值，也可能带来财富的毁灭。创新药研发，就是这样一个领域，每年风波不断。

今日备受期待的明星靶点，明日可能出现意想不到的失利。今年以来，TIGIT靶点、默沙东“可乐”组合等明星选手，就相继意外翻车。

即便是已获批上市的药物，也不能保证自己完全上岸，它们可能因为安全、疗效等问题被追责退市。PI3K抑制剂、PARP抑制剂均遭遇了如此窘境。

过去一年，全球肿瘤药物研发领域，都有哪些黑天鹅事件？这些令人意想不到的失败，又波及了谁？

01 罗氏TIGIT单抗治疗NSCLC三期临床失败

TIGIT靶点，一度被认为是下一个PD-1。因为它能与PD-1药物产生协同效果，发挥出1+1＞2的效果。

全球众多药企均布局了TIGIT靶点，国内药企也不例外，包括复宏汉霖、泽璟制药、百奥泰、普米斯、百济神州、信达生物、君实生物、康方生物、天境生物等好手，均在该领域埋下重兵。

就进度来看，进展最快的是罗氏，其一举一动堪称TIGIT靶点风向标。然而，今年以来，风向标罗氏，在TIGIT靶点领域败战不断。

3月份，罗氏表示，TIGIT单抗Tiragolumab与PD-L1联用，作为一线疗法治疗广泛期小细胞肺癌失败。

两个月之后，在非小细胞肺癌的临床中，罗氏再一次失利。

5月11日，罗氏宣布，TIGIT+PD-L1联合疗法治疗PD-L1高表达局部晚期或转移性NSCLC的三期临床，未达到主要终点无进展生存期。

虽然该领创，另一主要终点总生存期尚未成熟，罗氏将继续SKYSCRAPER-01研究至下一次分析。

但总体而言，TIGIT单抗的前景发生了变数。是否继续保留TIGIT单抗管线，已成为药企们考虑的事情。

那么，TIGIT靶点的未来将会走向何方呢？

02 默沙东“可乐”组合治疗晚期肝癌三期临床失败

K药与仑伐替尼的联合疗法，被称为“可乐”组合。由于在早期临床中展现出的惊人效果，“可乐”组合一度备受瞩目。

然而，在肝癌领域，“可乐”组合的表现可谓是高开低走。在最终的三期临床中，这对王炸组合翻了车。

8月3日，默沙东和卫材宣布，“可乐组合”一线治疗晚期不可切除肝细胞癌患者的III期LEAP-002研究失败，未达到总生存期和无进展生存期的双重主要终点。

此前，鉴于“可乐”组合展现出的极强潜力，国内不少药企选择跟随，包括恒瑞医药、君实生物等。

“可乐”组合的失败，也为这些跟随者们的未来，增添了一丝不确定性。

03 三款PARP抑制剂被FDA要求撤回适应症

PARP抑制剂是肿瘤药物的潜力选手。

作为全球首个上市的PARP抑制剂，2021年olaparib为阿斯利康带来了总计27.48 亿美元的收入。

不过，最近一段时间，PARP抑制剂却陷入安全问题疑云。

11月11日，GSK宣布，应FDA要求，撤回PARP抑制剂Zejula用于治疗二线化疗后病情稳定的卵巢癌患者的适应症。

这个决定，是基于一项三期临床试验结果。具体而言，与安慰剂相比Zejula在两轮化疗后并不能帮助非BRCA突变患者获得更长的生存期。

Zejula并非唯一撤回适应症的PARP抑制剂。

今年以来，阿斯利康的olaparib、Clovis Oncology的rucaparib，都由于潜在增加患者死亡风险，被FDA要求撤销后线晚期治疗卵巢癌适应症的上市批准。

目前，国内恒瑞医药的氟唑帕利、百济神州的帕米帕利等多款PRAP抑制剂均已获批上市，包括上海迪诺、天士力、人福药业等产品均处于在研阶段。

有FDA撤销PARP适应症教训在前，国内药企在布局时，也需要针对其安全性问题做出更多的思量。

04 FDA拒绝PI3K抑制剂适应症上市申请

在过去十几年里，PI3K抑制剂一直是研究热点，吸引了吉利德、拜耳、诺华等大药企参与。

早在2014年，吉利德的idelalisib率先上市，成为全球首个PI3K抑制剂。不过，令人意想不到的是，在上市数年后，PI3K迎来了一场生存危机。

9月23日，FDA召开了一场肿瘤药物咨询会，讨论PI3K抑制剂Duvelisib治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的新适应症能否获批。

鉴于在临床试验中，相比于对照组Ofatumumab，Duvelisib完全没有OS优势，FDA专家以8:4票数反对Duvelisib的这个适应症，这基本也意味着该药被判死刑。

事实上，早在今年4月，FDA就召开过一次肿瘤药物专家咨询委员。根据FDA的简报，在六项PI3K抑制剂在惰性NHL或CLL中的随机对照试验中，在PFS（无进展生存期）有优势或潜在优势的背景下，总⽣存期却是下降的。

基于此，专家们决定PI3K抑制剂的批准需要基于随机数据，而不是单臂临床试验。

国内方面，PI3K抑制剂也吸引了璎黎药业、和记黄埔、正大天晴、圣和药业、扬子江药业等药企参与研发，其中璎黎药业的PI3K抑制剂已经获批上市。

如今，随着PI3K抑制剂安全问题浮现水面，国内布局PI3K抑制剂的选手，未来或许可能也会迎来相似的挑战。

05 PROTAC先驱二期临床数据不及预期

PROTAC是最近炙手可热的新技术，吸引了众多药企布局。

国外的百时美施贵宝、罗氏、辉瑞、Kymera 、C4 等药企，国内恒瑞医药、百济神州、海思科、开拓药业等超20家药企，均在布局PROTAC技术。

不过，新兴技术的发展往往是曲折的，PROTAC也不例外。

11月23日，PROTAC技术先驱Arvinas公司公布，PROTAC药物ARV-471治疗重度经治的HR+/HER2-乳腺癌的临床二期试验初步结果，71例患者中，ARV-471实现38%的临床获益率，达到主要临床终点。

虽然ARV-471达到临床终点，但在数据公布后Arvinas公司股价暴跌16%。原因在于，ARV-471与目前的ER+/HER2-乳腺癌金标准疗法SERD药物相比，优势并不明显。

作为整个PROTAC领域的风向标，Arvinas的一举一动也关于着整个PROTAC的未来前景。那么，PROTAC的未来将会走向何方？

06 前抗体ADC药物CX-2009二期临床失败

作为一种新兴技术，Probody前抗体疗法潜力十足，其能够为现有药物减毒增效，还能更能给未成药靶点带去成药曙光。

在国内，前抗体技术跟随者不少，天演药业、张江生物、信达生物、时迈药业均研发了相关平台。

然而，作为Probody技术的先驱，Cytomxs的表现却不如人意。

7月6日，Cytomxs宣布，靶向CD166的前抗体ADC药物CX-2009对于三阴乳腺癌患者的二期临床失败。

事实上，不仅是前抗体ADC，前抗体单抗的表现也不如人意。

在今年ESMO大会上，百时美施贵宝公布了CTLA-4前抗体单药及联合PD-1治疗晚期实体瘤的一期临床数据，结果显示CTLA-4前抗体单药的治疗效果甚微。

当然了，新兴技术的发展很难一蹴而就，不断失败、不断排除困难才是创新药研发的常态。那么，前抗体技术能够迎来辉煌的未来吗？

07 赛诺菲放弃SHP2抑制剂

过去几年，SHP2抑制剂备受关注。

早在2018年，赛诺菲就以5.5亿美金的高价，拿下了还处于临床前的SHP2抑制剂RMC-4630。

赛诺菲引领了SHP2抑制剂的研发热潮，此后阿斯利康、百时美施贵宝纷纷加入竞赛。国内也有诺诚健华、贝达药业等药企投入重兵。

不过，随着SHP2抑制剂临床数据的不断出炉，老大哥赛诺菲开始对当年的重金交易心生悔意。

12月7日，赛诺菲宣布，退货当年重金买下的SHP2抑制剂，将RMC-4630的所有全球权利归还给Revolution。

虽然赛诺菲没有对退货原因做出过多解释，但根据根据RMC-4630最近公布的一些临床数据来看，其能否兑现预期存在一定挑战。

如今，带头大哥的撤退不意味着SHP2抑制剂已经失去未来，但徒添了一丝变数。

08 百时美施贵宝偏向性IL-2三期临床失败

IL-2作为一个成熟靶点，第一款药90年代就已上市，抗癌效果不错但一直没有被普及使用，因为副作用大。

这一背景下，改造IL-2成为热门方向，偏向性IL-2一度被寄予厚望。

2018年，百时美施贵宝以高达18.5亿美元的预付款、17.8亿美元的里程碑付款，拿下了偏向性IL-2 激动剂NKTR-214。

国内方面，恒瑞医药、信达生物、君实生物、志道生物、中美福源等药企，均布局了偏向性IL-2。

但是，今年以来，偏向性IL-2水逆连连。

3月14日，百时美施贵宝宣布,NKTR-214联合Opdivo，治疗转移性黑色素瘤的三期临床失败。

鉴于此，百时美施贵宝与Nektar决定终止该临床研究。百时美施贵宝，并非唯一在偏向性IL-2领域失败的药企。

在8月3日，Moderna表示由于早期的临床数据和不断变化的竞争格局，决定停止开发靶向 IL-2 治疗自身免疫性疾病的 mRNA 药物mRNA-6231。

两个月后，赛诺菲在第三季度报告中宣布，由于早期临床数据低于预期，将放弃非α偏向性IL-2候选药物SAR444245的二期临床试验。

不过，赛诺菲也并未完全退出这一领域，而是调整药物剂量后，再开启新的临床方案。

总的来说，多家药企经历失败，给偏向性IL-2的研发蒙上了一层阴影。

09 葛兰素史克ADC药物Blenrep三期临床失败

在实体瘤领域，ADC来势汹汹。但在血液瘤领域，ADC似乎有点力不从心。

BCMA靶点是血液瘤领域的必争之地，ADC、CAR-T、双抗三种技术路线同台竞技。其中，BCMA ADC最早上岸，但先发优势没能维持下去。

11月7日，葛兰素史克宣布，BCMA ADC药物Blenrep单药临床失败。

在3期临床试验中，Blenrep组和对照组的中位总生存期，分别为21.2和21.1个月，Blenrep单药并没能展示出更强的效果。

在3期临床试验失败不久后，Blenrep迎来了生命的终点。11月22日，葛兰素史克宣布，已根据美国FDA的要求，启动撤回Blenrep的上市许可。

Blenrep的落寞，似乎也预示了在血液瘤领域，ADC技术遭遇的挑战不小。

10 辉瑞哌柏西利一线治疗乳腺癌的三期临床失败

CDK4\6选择性抑制剂的出现，改变了晚期乳腺癌的治疗格局。

作为回报，全球首个上市的CDK4/6抑制剂哌柏西利赚的盆满钵满。2021年哌柏西利为辉瑞带来了高达54.37 亿美元的销售额。然而，今年哌柏西利却翻了车。

6月4日，在2022年的ASCO大会上，辉瑞公布了其抗乳腺癌CDK4/6抑制剂哌柏西利的三期临床试验数据。

结果显示，在对新诊断的HR+、HER2-的绝经后女性乳腺癌患者90个月随访后，使用哌柏西利联合诺华来曲唑的患者总生存期（OS）中位数为53.9个月，而使用来曲唑加安慰剂组的患者总生存期中位数为51.2个月，这一结果并无统计学意义。

事实上，早在2016年辉瑞就公布了这项临床的部分数据。彼时，哌柏西利达到了无进展生存期这一指标，基于此哌柏西利得以获批上市。

随着这次临床三期试验的失败，在如今竞争激烈的CDK4/6抑制剂领域，哌柏西利的优势已然不在。

但对于CDK4/6抑制剂领域多后来者来说，或许意味着将有机会抢占哌柏西利的市场份额。