文｜氨基观察

随着ADC赛道变得越来越拥挤，部分玩家寄希望于创新出奇迹。

将两个肿瘤领域的当红技术ADC、双抗结合，研发一款双抗ADC似乎是个可行的办法。

一些药企开始期待着，两个超强技术碰撞后，能够擦出更大的火花，将肿瘤君暴打在地。

不过，创新药研发不是游戏，靠叠buff就能成功通关。

就像是天平的两端，ADC与双抗两个超级巨头携手之后，问题出现了：

如果下手太重，容易将人体的正常细胞也打得落花流水，下手太轻又容易放走“坏蛋”。

“平衡之道”向来是一门学问。遗憾的是，在双抗ADC领域，这门学问似乎还无人百分百掌握。

/ 01 /充满潜力的组合

ADC药物是今年最火的赛道，没有之一。

从年头到年尾，ADC赛道的热度从未停歇。即便到12月的最后几天，全球大药企安进、默克依然忙着 “冲业绩”，纷纷重金引进ADC药物。

面对赛道的爆火，部分创新药玩家开始考虑另辟蹊径，双抗ADC应运而生。

双抗ADC分为两类，一类是针对两个靶点的ADC药物，提高药物的打击范围。

比如EGFR和HER3靶点的结合，可以使得ADC药物同时靶向并结合肿瘤细胞的EGFR和HER3靶点。当前，百利药业的EGFR/HER3双抗ADC药物BL-B01D1便已进入临床阶段。

另一类是双表位ADC药物，即针对同一靶点的不同表位。为什么要同时针对两个表位呢？

我们知道，ADC的作用机制是，抗体与肿瘤细胞上的抗原特异性结合，然后被肿瘤细胞内吞；药物在被吞噬后降解，最终在细胞内释放毒素以杀死癌细胞。

在这个过程中，决定ADC疗效的一个关键因素，在于药物被内吞的效率。这不难理解，如果无法进入敌人内部，ADC的杀伤效果也就无从谈起。

不过，许多潜在的ADC靶点，要么内吞效率太低，要么是被肿瘤内吞后走了一个循环，最终又完整地返回细胞表面，无法将毒素在癌细胞中释放，导致药物难以起作用。

面对这一问题，双表位ADC的优势就此凸显。双表位ADC药物，可以通过两只手，与内化较差和内化较好的抗原结合。简单来说，通过“好学生带差学生”的策略，提高药物整体内化效率。

强强联合的好处不仅限于此。理论上，双表位ADC还能克服药物的耐药性问题。

拿HER2耐药患者来说，不少晚期乳腺癌患者，会逐渐对一线治疗用药HER2单抗出现耐药进而导致疾病进展。

HER2单抗出现耐药性的原因之一，是肿瘤细胞表面HER2的受体缺失或表达下降。

而双表位ADC，能够同时与HER2两种不同表位的结合。这也意味着，即便一种表位出现缺失，双表位ADC还能通过与另一表位的结合进入癌细胞，以克服单靶点表达下降导致的耐药问题。

鉴于双抗ADC的多种优势，越来越多的药企开始涌入这一领域。

全球范围内，Zymeworks、Sutro Biopharma、ImmunoGen等药企都布局了双抗ADC的研发。

在国内，布局双抗ADC的玩家也在日益增多。

今年10月，康宁杰瑞的HER2双抗ADCJSKN-003开展Ia/Ib期临床研究。12月以来，正大天晴、轩竹生物也纷纷开启对HER2 ADC的布局。

双抗ADC赛道，肉眼可见的热闹了起来。

/ 02 /效果与安全性的平衡之道

不过，热闹背后，双抗ADC也存在着无法掩饰的隐忧。

创新药研发不是简单的算术题，背后涉及到复杂而精巧的作用机制，大力出奇迹的戏码在创新药研发赛道并不总是成立。

作为一项新兴技术，双抗ADC的发展谈不上明朗，在这一领域的两位前辈接连翻车。

阿斯利康是双抗ADC的先驱之一，其研发过一款双表位双抗ADC药物MEDI4276，可以同时作用于HER2的39S表位和ECD4表位。

临床前数据显示，MEDI4276在对T-DM1获得性耐药的HER2阳性肿瘤模型和的HER2表达较低的细胞系中具有抗肿瘤活性，同时对于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗耐药患者也均显示出了良好的效果。

不过，在效果增强的同时，MEDI4276的毒性问题难以回避。

在一期临床，47名接受治疗的晚期HER2过度表达乳腺癌和胃癌患者中，有21.3%的患者都出现了转氨酶升高，也就是超五分之一的患者出现肝损伤，还有5 名患者因药物相关不良事件而中断治疗。

当最大耐受剂量超过0.9 mg/kg时，有两名患者剂量限制性毒性。这也意味着，药物的剂量将无法再提高，安全窗口极低。

MEDI4276之所以出现这一问题，原因或在于毒素的选择失当。其选择了微管蛋白抑制剂作为毒素，微管蛋白本就具有肝脏富集和肝毒性，再加之双表位带来的靶向毒性，最终使得药物因安全问题翻车。

不过，MEDI4276年代久远，彼时第三代ADC都还未上市，在这一背景下，一款超前的双抗ADC的失败也能理解。

但在如今，ADC与双抗技术日益成熟的背景下，双抗ADC另一先驱ZW49的折戟，无疑更使得人们对双抗ADC技术缺乏一些信心。

Zymeworks管线中的ZW49，也是一款能同时结合HER2不同表位的HER2双抗 ADC。

在安全性上，ZW49并未出现太严重的不良反应。大多数与治疗相关的不良事件（TRAE）为1级或2级。但遗憾的是，ZW49把握住了安全性的船帆，却没能把握住有效性船帆。

今年9月4日，公司在2022年ESMO摘要披露了ZW49治疗HER2+患者的一期临床数据。

结果显示，ZW49的疗效并不理想，29名接受2剂治疗的患者，ORR（客观缓解率）仅为28%。

要知道，在HER2 ADC领域，最能打的DS8201，各适应症ORR基本都超过50%。ZW49的临床数据，甚至"打不过"国产ADC。虽然ZW49仍然存在于Zymeworks管线中，但人们对它的期待已经大打折扣。

可以说，双抗ADC的有效性和安全性抉择就如同一个精确的天平，在带来更好疗效的同时也可能带来严重副作用，让药物治疗窗过窄。

但若是过于偏向安全性，又可能失去疗效。如何让二者维持一个微妙的平衡，是一个颇具难度的挑战。

/ 03 /明确的方向和曲折的道路

疗效和安全性之间的平衡，绝非双抗ADC所面临的唯一问题。在双抗ADC研发过程中，还有着许多阻碍。

比如，缺乏足够的“骨架” “用于快速构建稳定表达的双抗ADC分子。毕竟，可用于双抗构建的抗体骨架分子少，靶点非常集中，仅有HER2、HER3、EGFR、MUC1等少数靶点。

再比如，从生产过程来看，双抗生产由于错配导致效率低下，生产难度本就不小，如今再加上复杂的ADC，进一步增加了生产过程的难度和挑战。

可以预想，双抗ADC的发展之路，不会走的太容易。但可以肯定的一点是，双抗ADC仍然是一个充满希望的领域。

不过，话又说回来，双抗ADC研发路上唯一需要解决的，无非就是创新药研发过程中一个个具体问题。

回顾双抗和ADC的研发之路，无一不是经过几十年跌跌撞撞才得以找到正确的方向。如今，双抗ADC才刚刚起步，经历一些挫折也很正常。

总归来说，双抗ADC的方向是明确的，道路是曲折的，未来一定会是光明的。