文|氨基观察

天下武功，唯快不破。创新药研发领域，更是遵循此道。

不过，欲速则不达。在真正的临床试验中，往往会遇到这样或那样的问题，拖慢临床试验的进度。但这些问题，并不是都不可避免。

比如，礼来的阿尔茨海默症药物Donanemab，由于临床试验中“入组人数”少6名，加速审批遭到FDA拒绝。

这是一个本可以避免的临床错误，却给礼来造成数以亿计的损失，Donanemab也由此失去先发优势。

事实上，包括阿尔兹海默症在内的慢性病临床试验，由于临床规模大、跟踪随访时间长，对药企综合执行能力的要求越来越高。

不同的设计决定了一个临床试验的结果，而一个床试验的结果则决定了产品的走向。

要赢下这场竞赛，所有药企都要做得更多、更好。

01 阿尔茨海默症竞速赛，礼来落后

在研的阿尔茨海默症药物中，礼来的Donanemab一度备受期待。

原因在于，Donanemab与已获批上市的阿尔茨海默症药物都有得一拼。

与已获批上市的阿尔茨海默症药物Aduhelm相比，Donanemab在头对头临床试验中，显示出比Aduhelm更强的清除患者大脑中淀粉样蛋白的能力；而与另一款获批上市的阿尔茨海默症药物Lecanemab相比，Donanemab则与其作用机理类似。

在不少人看来，这两款药物都能获批上市，Donanemab获批上市的问题应该也不大。因此，市场对Donanemab期待颇高，Evaluate Pharma曾预测，Donanemab如果能够成功获批上市，2026年的销售额将达到31亿美元。

不过，市场对于Donanemab的美好畅想，夭折在了第一步。

1月19日，FDA拒绝了Donanemab用于治疗早期症状性阿尔茨海默病的加速批准。

理由很简单，不是因为安全问题，也不是因为效果问题，而是因为在临床试验中入组的人数不够。

在临床试验中，Donanemab试验组中的患者仅有94人，而FDA要求礼来提供至少100名接受过12个月持续治疗的患者数据。

仅仅6名患者的缺失，给礼来造成的损失却要以亿为单位计算。这并非危言耸听，加速批准失败意味着Donanemab如果想要获批上市，需要等待完整的三期临床试验结果出炉。

礼来预计，符合FDA要求有100名患者参与的临床试验结果，将在2023年第二季度公布。届时，礼来需要凭借这份临床数据，再次向FDA递交药物上市申请，整个过程少说也要个一年半载。

耗钱耗时费力不说，更重要的是，Donanemab丢掉了先发优势。

原本Donanemab和Lecanemab应该可以前后脚获批上市，同台竞技。但如今，Donanemab上市还遥遥无期，Lecanemab则在1月6日成功获批上市，并开启商业化之路。

要知道，对于阿尔茨海默症这种慢性病来说，患者并不会轻易换药。这一年多的时间差距，已经足够Lecanemab提前占领医生和患者的心智。

在这场竞速赛中，礼来失去了先发优势。更令人惋惜的是，患者数量不足的问题，本可以在临床试验开展之前便解决的。

02 一个可以避免的临床错误

对于礼来来说，临床试验入组患者不足这个问题是完全可以避免的。

毕竟，在临床试验中入组多少患者这件事上，监管是有指导标准的。

目前，不管是FDA还是EMA，对入组患者数量及参与者的研究的时间长度要求，均遵循国际协调会议 (ICH) E1指南的建议：临床试验中患者总样本量至少为1000至1500人，用药6个月患者至少300人，用药12个月患者至少100人。

对于一些罕见病来说，药物临床门槛可能稍低，即便入组患者少于这一标准，也还有希望获批上市。

但对于阿尔茨海默症这种患者群体庞大的慢性病来说，临床试验中样本量要足够大才具备参考价值，才能进行长期跟踪研究。

一开始，Donanemab的入组患者数量也能满足FDA的要求。Donanemab的临床试验中，有257名患者入组，其中分到治疗组患者131名、安慰剂组有126名。

那么，试验做到最后，为什么又会出现患者不足的情况呢？

按照礼来的说法，患者不足是由于斑块减少导致许多患者在治疗6个月时就可以停止给药，最终导致只有不足100名患者接受Donanemab治疗时间达到了12个月。

当然，不管患者数量不足背后的原因究竟是什么，本质上，这都是一个本可以避免的事件。因为在临床试验中，药企都会提前预估患者退出率，在招募患者时按照推退出率提前算好盈余的患者样本量。

比如，Lecanemab在临床试验中，便预计18个月患者的退出率为20%，并提前做好了盈余的患者招募。

实际上，礼来阿尔茨海默症的竞品药物，在临床试验中的患者数量均不少。比如Lecanemab和Aduhelm。

Aduhelm获批上市是基于一项名为EMERGE的三期临床试验。在这项临床试验中，安慰剂组、低剂量治疗组和高剂量治疗组患者数量都在500人以上。

Lecanemab的获批则是基于一项名为Clarity AD 的三期临床试验，这项临床实验共纳入了1795名患者。其中，安慰剂组和Lecanemab组患者各897人和898人，最终完成18个月治疗的患者，两组各有729人和757人。

相比之下，Donanemab最终仅94人完成12个月治疗的临床数据，也就显得不那么具备说服力。

这再次提醒我们，不同的设计决定了一个临床试验的结果，而一个临床试验的结果则决定了产品的走向。如果在当初临床试验设计中，礼来在招募患者时留出更多的盈余样本量，今日故事的走向或许会不一样。

03 来自慢性病临床试验的挑战

事实上，慢性病的特征，对药企的临床设计、执行力提出了更高的挑战。

正如前文所说，对于患者群体庞大的慢性病来说，临床试验中样本量要足够大才具备参考价值，也能尽可能避免患者脱落的影响。因此，慢性病临床规模动辄成千上万人。

比如阿尔茨海默病，目前全世界有超过5500万阿尔茨海默症患者。而前文提到的Aduhelm和Lecanemab，三期临床实验患者规模均在1500人以上。

再比如慢性体重管理。基于庞大的肥胖和更为庞大的爱美人群，减肥药（GLP-1受体激动剂）成了各大药企眼中的香饽饽。

不久前，诺和诺德开启一项GLP-1双靶点临床，入组患者达4000人；2018年，司美格鲁肽在超重/心血管适应症方面的临床，患者数量达17500人。礼来也不甘落后，去年10月开启了一项15000人的减肥大临床。

慢性病患者规模大的同时，异质性也较大。异质性指的是疾病的发病机制复杂，即便是相同的疾病的发病机制却可能并不相同。阿尔茨海默症最为典型，其诱发因素可以达到30多种，如年龄、遗传因素、脑部缺血缺氧、脑损伤等等。

面对这些异质性，只有当临床试验中纳入的样本量足够大时，才更可能保证各种类型的患者都会被纳入研究中，临床结果也就越可信。也就是统计学中的“大数原则”。

如果你想要做同一个适应症的临床试验，需要什么资源？

首先，很多钱和资源。

大规模临床试验，就是一个庞大的“吞金兽”。有钱还不是万能的。因为大型临床试验，不仅需要“买”大量的病人，更需要大量的优质的医生、研究员、牵头专家，而这些核心资源都是稀缺的。

其次，极强的随访能力。

慢性病临床试验，不仅规模大，还需要长时间跟踪患者，持续不断对这些患者进行随访、数据分析，如何减少患者在临床试验的脱落，如何保证临床试验的可持续性，同样是不小的挑战。

相比罕见病通常只有几百甚至几十人的患者入组规模，慢性病临床的难度无疑提高了N个量级。所以，大规模临床试验考验的是一家药企的综合执行能力。

当然，难度越大，也意味着一旦率先攻克，商业化“钱”景越大。