文｜动脉网

2022年，FDA以安全性为由拒绝了马斯克脑机接口公司Neuralink的临床试验申请。但直至路透社近日爆出消息，Neuralink丝毫没有透露其人体临床试验遭遇的失利。

这一失利与过往数年Neuralink的高歌猛进形成鲜明对比。Neuralink曾在2019年将“缝纫机”芯片植入老鼠大脑，以电极刺激“指挥”老鼠走出迷宫；2020年的试验对象变成了小猪，Neuralink通过捕捉脑机接口（BCI）产生的电流，成功预测了小猪的运动轨迹。

最新一次关于BCI的公开宣传来自2022年12月。在一场招聘活动中，马斯克及高管分享了一段猴子通过意念控制鼠标和键盘打字的视频，可以看到一只植入BCI的猴子正使用意念控制鼠标光标。有消息称，展示台上飘过的“welcome to show and tell”字样，其实就是猴子打出来的。

困境与突破交织成的迷雾让人困惑，作为行业最前沿的企业之一，Neuralink当下面临的究竟是怎样一种境遇？

伦理和安全，侵入式BCI无法绕开的挑战

相较于绝大多数审评审批机构，FDA对于前沿科技医疗往往更为开放，2021年还曾对侵入式BCI医疗器械在申请临床研究性器械豁免（Investigational Device Exemption，IDE）或注册上市的预提交阶段提出了可借鉴的一般性建议。

对于Neuralink临床试验申请被拒绝，多位业内人士表示这在意料之中。

虽然Neuralink的方案带来了更加便携的高通量采集方案，但是在设计上仍然有较多潜在的风险点。

而本次据匿名爆料称，FDA拒绝临床试验背后最关心的两大问题一是Neuralink的电源问题，为了实现高通量的信号采集，Neuralink采用锂电池为植入体供电，但在颅骨中植入电池会带来安全性的风险。

二是细微的电极在脑组织埋植后会不会产生移位问题。由于Neuralink使用了柔性电极，其柔性电极缺乏支撑力，所以可能会有移位的问题。

侵入式BCI的安全性一直是各个企业难以迈过的坎。“脑部侵入式研究在临床上要求是最高的，大脑环境会发生各种各样的情况，很多情况都会致命。”妞诺科技 CEO戴珅懿解释道，“尤其是这样一款创新技术，没有人曾参与相关试验，也无法预估试验的潜在危险。因此，Neuralink通过动物试验完成数据收集及不良反应报告可能没有提供足够充分的证据，FDA因而难以评估试验的安全性。”

将电池这样的包含诸多危险化学物质的设备置于脑部实在难以保证安全。除此之外，当医生将电极植入脑内，游离的各式细胞会马上对其展开清洗，进而被脑细胞所吞噬。“当它进入吞噬细胞之后，我们就再也不知道后面会发生什么事情。”

再谈Neuralink过去面临的伦理问题。美国责任医师协会（PCRM）曾将Neuralink起诉至美国农业部（USDA）。PCRM官网提到，他们在其提交的指控文件中指出，2017年以来，Neuralink的脑机接口动物试验中对老鼠、羊、猪、猴进行了侵入性、通常致命的大脑试验。

以猴为试验猴例，虽然Neuralink的方案带来了更加便携的高通量采集方案，但是在设计上仍然有较多风险，最终导致试验猴在试验中感染。PCRM表示：UC Davis在Neuralink的大脑芯片植入试验中使用了23只猴子，仅有7只存活，其余15只被迫实施了安乐死。

伦理方面，工作人员曾在试验过程中移除了猴子一部分头骨，将电极植入到大脑中；对猴子使用了未经批准用于该试验且对神经组织具有毒性的药物、工作人员未能为垂死的猴子提供足够护理、大脑芯片植入后猴子发作癫痫、植入部位反复感染等，这些行为违反《动物福利法》中的9条规定。

尽管Neuralink在回应中否认了“虐待”这一指控，但也承认了PCRM提到的安乐死。那么，如果动物试验尚不完备，安全与伦理，仍是Neuralink进行人体实验前无法绕开的问题。

更安全还是更激进的临床试验？

虽然Neuralink的临床试验申请因为风险被拒，但全球范围内脑机接口领域也有将技术推向临床的例子，已有企业凭借安全性的优势，完成小规模的人体试验，并取得了优异成果。

亚马逊创始人贝索斯（Jeff Bezos）和微软创始人比尔·盖茨（Bill Gates）中押注的Synchron便是那家走在前面的企业；盛大网络创始人陈天桥重押脑科学，同样说的是Synchron。

今年1月发表在医学杂志 《JAMA Neurology》的一项针对4名重症患者的临床研究的同行评审的长期安全性结果显示：在植入Synchron 第一代神经假体装置Stentrode于大脑血管12个月后，4位患者没有出现血管阻塞，也没有出现与该装置相关的不良事件。2021年12月，其中一名患者用意识成功发布了一条推文，成为世界上首个使用意识直接发布社交消息的人。

相较于Neuralink，Synchron采用了一种巧妙的方式，借助血管介入的方法，将神经假体装置由颈静脉微创植入，历经两个小时抵达颅内目标位置。相较于传统的侵入式BCI，Synchron借助血管通道避免了炎症反应，也无需在患者头骨之上“打洞”。

不过，保证了植入物的安全，Synchron也会对应失去一些信息。Neuralink的电极拥有超过90个数据采集点，而Stentrode只有16个。因此，在数据采集能力上，Stentrode仍需进一步完善。

从FDA的态度可以看出，作为监管机构FDA更接受成熟安全的临床试验方案，而非激进的技术创新。

Neuralink的教训，谁来汲取？

回到Neuralink。为什么Neuralink会在后期产生众多问题，还需要回到Neuralink产品设计的本质上来看。多位业内人士表示，在电池和移位两大问题外，Neuralink的系统想要申请临床试验失败最核心的原因，核心原因是设计缺乏对于监管、临床应用的考量。

这一问题在Neuralink此前的报道中就曾被暴露，一位前雇员曾表示，Neuralink 在 “科技公司和医疗设备公司” 之间切换。神经科学家和工程师之间曾反复争执，而马斯克通常站在工程师一边。

在Neuralink最早公布的8位核心科学家中，也缺乏医学及监管方面的专家。

虽然马斯克不重视神经科学家的意见，但毫无疑问要将脑机接口技术变为真正医疗级的产品、可落地的方案，监管与临床是绕不开的门槛。

脑机接口技术作为一项新技术，朝着临床落地方向发展和仅仅作为一项科研新技术方向发展之间的差距是非常大的。而Neuralink在设计技术路线上显然选择了后者，在设计上忽略诸多潜在的风险点和监管的要求。

有Neuralink踩坑的经验在前，全球其他企业在选择植入式脑机接口路线上更加谨慎。

阶梯医疗是参与BCI研发的典型企业。国内阶梯医疗同样在开发脑机接口超柔性电极，阶梯医疗市场及医学总监蔡碧林表示：“我们一开始就考虑到了植入电池带来的风险，将电池植入颅骨内，贴近脑部会带来安全性、稳定性的风险，也有可能影响信号传输，电池的发热、密封性也需要解决。同时植入电池也会让整个临床试验方案更加复杂，监管部门对于产品会有更高的要求，产品生物检测的级别也会更高，临床试验复杂程度升级，让产品问世的阻力变大。”

蔡碧林表示，阶梯医疗在早期开发时就充分考虑到临床端的痛点和诉求，以及监管部门的关注点，这让阶梯医疗少走了一些弯路，让技术朝着能落地的方向去靠近。

以植入式脑机接口的电源为例，阶梯医疗在讨论方案时，进行了反复的推演分析。考虑到目前电池的技术很难达到微型植入体长期埋置的临床要求。所以阶梯医疗在第一代产品上放弃了植入电池的方案，选择了无线供电、电池外置的方式，植入体内加入线圈来供电，供电电源在外部进行无线传输，通过这种方式规避植入电池带来的风险。等到未来电池技术更稳定成熟后，再会考虑在后续的产品中加入。

如何解决电极移位问题。阶梯医疗的解决思路是将电极做到足够薄和细，目前阶梯医疗电极只有一微米厚，宽度只有不过百微米，达到了细胞级的尺寸，所以组织相容性很好。目前阶梯医疗的超柔性电极在小鼠和猕猴体内进行了近一年的埋植，持续观察下尚没有发现任何移位，并且长期埋植的生物相容性、稳定性和信号传输都是比较乐观的。当然如果未来注册上市，还需要长期的大动物实验和人体临床试验的评估。

三大脑机接口路线谁能突围？

除了避开Neuralink踩过的坑，也有企业设计了其他的植入式脑机接口路线。

Neuralink的技术路线是柔性电极+植入手术机器人，Neuralink采用的微丝刺入式电极，通过外科手术机器人移除一小块圆形颅骨，植入脑机接口设备，这款脑机接口设备的芯片一端的上千根微型电极与大脑神经元连接。

微灵医疗邓春山博士告诉动脉网除Neuralink外，全球脑机接口市场还有三大技术路线同样受到关注。

首先是血管内支架植入电极路线。以前文提到的Synchron为代表，通过血管介入手术像放置支架一样在血管内支架上放置电极。由于血管介入植入手术方式成熟，所以这一技术路线的优点是安全性较高，同时它采用无源的设计，没有电池在体内，临床试验方案设计也较为简单。目前Synchron的产品已获得FDA批准开展临床试验。但是由于它只能放在大血管上，采集的信号通道数非常有限，信噪比也非常低，所以它未来的功能可拓展性和应用人群相对受限。

另一大技术路线是硬质刺入式电极，代表性的企业是研发犹他阵列电极的Blackrock Neurotech和Paradromics。硬质的刺入式电极不会带来移位的问题，但是它的创伤性会比较大，与大脑的生物组织相容性和机械性能匹配比较差。

值得一提的是无论是Neuralink的细丝电极还是Paradromics的硬质电极，它们在采集的信噪比方面都比较高，所以植入体内都需要电源，这带来更复杂的监管要求。

第三种路线是以Precision Neuroscience和微灵医疗为代表的技术平衡路线。Precision Neuroscience和微灵医疗将薄膜电极覆盖到脑皮层表面，并不植入到脑实质里面去，这种方式避免了免疫反应和移位的问题。在信噪比方面，Precision Neuroscience用微纳加工工艺将电极信噪比和通道密度都提升了1-2个数量级，但这种电极植入方式同样需要电源。在解决电源安全性方面，微灵医疗选择了临床应用成熟的DBS可充电电源方案，以此来保证电源的安全可控。

未来三大技术路线哪一种会真正走向临床，我们不得而知。但毫无疑问，临床进展快的团队一定是医工结合的团队。

邓春山博士表示：“脑机接口技术非常考验团队在系统层面的认知，刚开始的选择就直接决定了后端很多技术路线，所以团队需要在系统层面对技术原理与工程实现、临床应用与监管要求等有一个完整的认知，对于团队成员互补性要求很高。我们团队在成立之初就邀请了有20余年医疗器械审批经验的专家作为顾问，为系统设计的合规、及未来临床审批保驾护航。”

Neuralink申请临床试验受阻，暴露了植入式脑机接口行业面临的共同的挑战，但暂时的挫折并不能证伪植入式脑机接口路线。从未来发展来看，植入式脑机接口仍然被看作是医疗级应用的实现路径。

另一方面，Neuralink给行业的启示在于仅仅是工程师创新往往容易脱离严肃医疗谨慎的规范。植入式脑机接口作为一项新技术，在向临床推进的过程中，需要团队的对医学、临床、监管、工程技术系统层面有着完整的认知和丰富的经验，才能将脑机接口技术真正从试验室落地到临床。