文｜氨基观察

DS-8201继续向神药迈进，在HER2阳性不限癌种实体瘤的关键临床试验达到预设目标。

可以说，DS-8201的每一个突破，都会引爆一次全球药企们的敏感神经。

在国内，ADC药物也已成为药企布局的热门领域，大小药企都在跑步入场。

比如大药企恒瑞医药、科伦药业、华东医药等，以及康宁杰瑞、加科思、映恩生物、百利药业等Biotech们，管线中都少不了一款ADC产品。

似乎，国内创新药失利已然突飞猛进。ADC是一面镜子，不仅是因为数量，更是因为“质量”。

超高的客观缓解率、极为突出的安全性......这些海外大厂没能突破的桎梏，已然成了国产ADC的“家常便饭”。虽然，这些数据可能只是来源于一期临床，或者干脆是临床前数据。

看起来，国产ADC盛世已然来临。但是，真相真的如此吗？

/ 01 /抓住ADC那个大机会

就像当年有野心的药企不能没有PD-1一样，如今一家有野心的药企也不能没有ADC。

众多野心勃勃的Big pharma、Biotech，一起涌向ADC赛道。这也不难理解，临床用药需求永无满足之日，即使DS-8201已经获批进入中国，国内ADC玩家的机遇也会始终存在。

无论HER2 ADC领域战局如何，对于真正掌握ADC技术平台的药企来说，一切都才刚刚开始。因为药企一旦掌握ADC制备过程中的核心技术，就可以搭建ADC技术平台，也便掌握了对于ADC药物制备的无限可能，进而拓宽管线。

那么，问题来了，在ADC赛道，出人头地容易吗？不少药企表示，不难。

比如百利天恒。在招股书中百利天恒提到，自己的两款ADC药物效果已经超越了大杀器DS-8201。

百利天恒的自信，来自于EGFR/HER3双抗ADC药物BL-B01D1 。

与目前ADC常常使用微管蛋白抑制剂MMAE作为毒素不同，BL-B01D1 采用拓扑异构酶抑制剂Ed-04，DS-8201则采用拓扑异构酶抑制剂Dxd。

虽然靶点不同，但两者的适应症有重叠。BL-B01D1对未来的布局覆盖非小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌、胃癌、食管癌、肝胆胰癌、尿路上皮癌等领域。也正因此，百利天恒的BL-B01D1与DS-8201进行了初步的比较。

结果“喜人”。百利天恒表示，基于更优的设计，在临床前试验中，BL-B01D1体现出优于DS-8201的疗效。

不同靶点的比较或许不够直观，百利天恒另一款HER2 ADC的效果或许更直观。

BL-M07D1是百利天恒研发的一款HER2 ADC药物，采用Ed-04毒素以及Ac接头。百利天恒表示，临床前研究已经显示，即便在不同肿瘤模型中，BL-M07D1效果都优于DS-8201。

看起来，从百利天恒的管线中随便一款ADC药物，都能吊打DS-8201。

当然，冲击Best in class 的也不止百利天恒。比如，同在科创板上市的迈威生物也曾表示，自己的Nectin-4 ADC药物9MW2821采用定点偶联技术、MMAE毒素。在临床前研究中，9MW2821展示出了比已获批上市的Padcev更好的疗效、安全性。

有野心是好的，那么，国内玩家的表现，真能如预想那般强悍吗？

/ 02 /更好的ADC，更大的挑战

想法是美好的，现实是残酷的。

不难发现，大部分国内玩家的ADC公布的都是早期临床数据。要知道，早期临床数据和后期临床数据之间还是有着天壤之别的。ADC产品的早期临床数据的优秀表现，能否继续延续到后期临床中，还是个未知数。

不要说早期临床数据，就算ADC药物三期临床数据表现不错，最后也可能出现反转。比如葛兰素史克BCMA ADC药物Blenrep，此前通过一项三期临床数据获得加速批准，但最终另一项三期临床数据却还是没能到达终点，只能退市。

更何况，一些国内药企的早期临床的超高缓解率，依靠的还是单臂临床试验。要知道，与公认的金标准随机对照临床试验相比，单臂临床试验的结果用于评估新药的获益与风险具有一定的不确定性。

任何时候，能将亮眼的早期临床数据维持到最后的，只有极少数玩家。

当然，创新药研发失败本就是很平常的事情，更何况，无论是从研发难度还是从产业化难度来说，ADC给药企带来的挑战都是巨大的。

众所周知，ADC的结构相对复杂，由连接子、毒素、抗体三部分构成。其中，每一部分的选择都需要仔细的考量。

具体来说，需要选择靶向肿瘤细胞表面且具有特异性高水平表达的靶点，连接子需要考虑稳定性和释放效率的平衡，偶联技术在将抗体和小毒素连接到一起的过程中，涉及多种化学反应、抗体修饰与改造等相关技术。

在多方面因素制约下，药企即便照着ADC的图纸也不一定能做出me too药物，这一点在曾经的第二代ADC药物T-DM1身上已经得到过证实。

比如百奥泰，其研发的BAT8001是国内首个进入临床三期的HER2 ADC药物，从其结构来看，基本可以视为罗氏T-DM1的me too产品。但即便靶点已非常成熟，也有产品可以借鉴，百奥泰依然没能研发成功。这足以说明一切。

回到第三代ADC药物DS-8201来说，目前大部分国内玩家对于第三代ADC尚未做出真正的革命性创新，更多是在跟随DS-8201结构，并进行微调。

比如，恒瑞的HER2-ADC管线SHR-A1811，与DS-8201有近乎一致的连接子和毒素。不过在DAR（药物抗体比）上，DS-8201为8，SHR-A1811为5.5。

恒瑞的这一改动，意在提高SHR-A1811的安全性，但DAR降低的同时，药物的效果或许也会降低。

当然，也不能小看微创新，有时候一个小改动也能产生巨大的差异化。只不过，安全性与有效性的平衡并不容易，如果仅靠微创新，能否真正做出一款更好的ADC药物，还未可知。

退一步来说，即便是国内玩家ADC药物研发成功，后续ADC生产仍然具备挑战。ADC药物本身的复杂性导致，其对研发、制备和生产工艺都有着极高的要求。

对于药企来说，生产ADC需要同时兼备生物制剂、小分子开发生产、生物偶联的研发生产能力，这就需要多领域专家开展合作。

或许你会说，生产问题可以通过CDMO来解决。但这也决定了，依靠CDMO模式难以产生自己的核心竞争力，内卷不可避免。

这就是ADC药物的现状：研发难，生产也难。

/ 03 /谁来为ADC的未来买单？

药企在新药研发方面的尝试与努力，向来都是值得鲜花与掌声的。只不过，新药研发是需要坐冷板凳的，没有三五年出不来结果。

而如今，在唯快不破的创新药研发导向下，人人都在追求最快上岸。结果也可想而知，创新药研发慢工不一定能出细活，但欲速一定不达。

说白了，放卫星容易，但要想实现计划并不简单。

几乎可以确定，未来面对同质化的ADC药物，行业洗牌会是必然事件。

在大浪淘沙之下，能够留到最后的ADC药物或许只有两种：

一种是效果一般但有大药企强大的销售能力撑腰，日子也还能过得去；另一种是效果超强，这样的ADC无论是出自大药企还是Biotech手里，日子都不会差。

对于那些不属于上述两种类型的ADC而言，如何立足将是生死攸关的问题。而最终，那些无法立足的ADC都会随风消逝。

当然，与这些ADC一同消失的，还有十数亿真金白银的研发费用。那么，一个问题随之出现，谁来为ADC的失败买单？

泡沫破裂后，总有人要负重前行。