文|氨基观察 方涛之

如何证明一款在研肿瘤药物的疗效？延长患者生存期（OS）必然是核心目标。

不过，由于研发技术的发展，肿瘤患者的生存期显著延长，因此实验组患者总生存期数据的获得周期也被显著拉长。

这对于亟需新治疗手段的肿瘤患者来说，或许等不及。在这一背景下，替代终点由此而生。

比如说无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、无病生存期（DFS）等等。其中，PFS含金量最高，FDA和EMA都接受将FPS的显著提高，作为药物获批的标准。

毫不夸张地说，国内外不少肿瘤药物，正是凭借着极高的客观缓解率，拿到了巨额融资，甚至拿到了率先上市的门票。

不过，替代终点终究不是金标准，也不能与金标准挂钩。哪怕是含金量更高的PFS数据，亦是如此。过去一年，在FDA审核变严的趋势下，副作用较大以及达不到金标准要求的药物相继退市。

没有OS优势的数据的肿瘤药物，举起手来！

01 伊布替尼“上岸”十年也翻车

对于通过加速审批通道上市的药物来说，安全区已然不再。

在FDA针对加速审批清扫的“雷霆行动”之下，不管是岌岌无名的小药，还是年销售额几十亿的重磅药物，临床数据不合格，都得回炉重造。

最新被要求回炉重造的，是艾伯维的大单品药物BTK抑制剂伊布替尼。

2013年11月，FDA加速批准伊布替尼治疗血癌套细胞淋巴瘤（MCL）的上市申请；2017年1月，FDA加速批准伊布替尼治疗至少一种既往治疗且患有边缘区淋巴瘤 (MZL)患者。

让人没想到的是，上市十年后还会出现“翻车”的情况。

4月6日，艾伯维宣布，在美国自愿撤回伊布替尼的两项适应症，一项适应症是治疗MCL，另一项适应症是治疗MZL。

其中MCL是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤，约占所有亚型的5%-10%，影响不算太大；MZL则是一种较为常见的B细胞非霍奇金淋巴瘤，发病率仅次于弥漫大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。

这两项适应症的撤回，虽不足以动摇伊布替尼的根基，但在BTK抑制剂江湖竞争日益激烈的今天，如果有得选，艾伯维自然也不会放弃这两个适应症。

伊布替尼“自愿”撤回背后，实际是伊布替尼在通过加速评审上市后，验证性临床的数据没能撞线。

在名为SHINE的三期临床试验，评估了伊布替尼针对先前未治疗MCL患者的表现。艾伯维在2022年ASCO大会上公布了试验结果，虽然这项临床试验到达了无进展生存期这一主要终点，但是与安慰剂相比，伊布替尼带来了更大的副作用。

具体来说，在中位随访84.7个月时，伊布替尼组的中位无进展生存期为80.6个月，安慰剂组为52.9个月。

但是，伊布替尼组的7年总生存率为55.0%，低于安慰剂组的56.8%。原因在于，伊布替尼副作用较大，影响了生存期。治疗期间3级或4级不良事件的发生率为81.5%，安慰剂组则为77.3%。

而另一项针对复发或难治性MZL的临床试验SELENE，则未达到无进展生存这一主要终点。

说白了，艾伯维看似“自愿”撤回两项适应症背后，是FDA对加速审批药物加大监管的压力使然。

02 越来越多药物退市背后

事实上，过去一段时间，在FDA的指导下“自愿”撤回适应症的药物并不在少数。

2022年11月11日，GSK宣布撤回PARP抑制剂Zejula的部分适应症，以后二线治疗中将仅用于有害以及疑似有害的生殖系BRCA突变的卵巢癌患者人群。

这个决定基于一项III期试验，对最终总生存期（OS）分析的审查结果。在最终结果中，非BRCA突变患者队列的OS次要终点的风险比（HR）为1.06。这意味着，与安慰剂相比Zejula并不能帮助患者获得更长的生存期。于是，GSK撤回了Zejula治疗二线化疗后病情稳定卵巢癌患者的适应症。

再近一些，就在本周四，FDA要求Covis Pharma立即撤回其治疗早产药物Makena。

这款药物于2011年首次获得加速批准。上市8年后，Makena才向FDA提交迟到的临床III期数据，试验结果则显示，与安慰剂对比，未能证明该药物在预防早产方面存在统计学上的显著差异。

这导致2019年10月，FDA的咨询委员会最终以9比7同意撤销Makena的上市审批。但AMAG公司（后被Covis Pharma收购）并未放弃，一直在进行上诉。不过，最终FDA还是以14-1的投票结果，支持撤回该药物。

这些退市的例子，只是一个开始，真正的风暴或许还在酝酿之中。FDA不仅意在对于已经通过加速审批上市的药物来一次大清扫，对于未来申请上市的药物的审批，也越来越严格。

4月5日，阿斯利康名为DUO-O的三期临床取得成功，这项试验旨在评估 Imfinzi 联合含铂化疗、贝伐珠单抗后给予 Imfinzi 和贝伐珠单抗（伴或不伴 Lynparza）维持治疗，在新确诊的无肿瘤 BRCA 突变的晚期卵巢癌患者中的疗效和安全性。

结果显示，与对照组相比，Lynparza、Imfinzi、化疗和贝伐珠单抗联合疗法可在统计学与临床上显著改善患者的无进展生存期 (PFS)，达到主要研究终点。

按理说，这应该是一件值得庆祝的事情，但分析师们却并不认为阿斯利康的药物能够成功获批上市。

分析师Graybosch 在周四的一份报告中写道，FDA 可能希望等待DUO-O提供更成熟的总体生存数据，再支持这一疗法上市。

在这一系列的药物适应症撤回、FDA监管趋严背后的真实原因是，越来越多的事实证明，诸多替代终点都与OS这一金标准画不上等号。

03 总生存期是第一生产力

无可质疑，OS是评价肿瘤药物效果的金标准。但是随着研发技术的发展，肿瘤患者的生存期显著延长，因此实验组患者总生存期数据的获得，周期也被显著拉长。

尤其是一些惰性肿瘤而言，想要达到总生存期这一终点所需要的时间更长，患者很可能在等待中，错失使用新疗法机会。

所以通过PFS、ORR这样所需时间更短的替代终点，让药物获得加速审批上市的途径，便长期对药企敞开。

但是FDA的一片苦心，却被一些药企当作了捷径。一些药企利用替代终点使得药物获得加速审批后，便开始犯起了拖延症，对于验证性临床试验迟迟不开始。

问题的关键在于，替代终点与金标准总生存期之间是难以画上等号的。也就是说，不进行确证性实验，得不出总生存期这一主要终点，就无法证实药物带给患者的获益大于风险。

就在今年3月，包括FDA肿瘤学卓越中心主任Richard Pazdur在内多为FDA官员，一起发布了一篇名为《不可调和的差异：缓解率、无进展生存期和总生存期之间的差异》的文章。

在文章中，这些FDA官员强调了对ORR和PFS作为OS替代终点能力的担忧。FDA的官员们也列出了诸多临床试验，在这些试验中，替代终点不仅没有显示出OS的显着改善，而且还显示出潜在的危害。

因此，FDA官员们也表示，无论是使用哪一个替代终点，最终都必须仔细评估 OS这一金标准。

至于未来临床终点选择风向，FDA的官员们表示，2023 年将会举办一系列研讨会，来研究替代终点的作用、与 OS 的关系，并且就如何让评估癌症疗法的风险和收益做出更明智的决策。

不过可以肯定的是，对于药企来说改变已经发生，不管是选择哪一个临床替代终点都要牢记，总生存期都是推动临床试验走向成功的第一生产力。