文|氨基观察

疫苗的出现，让人类免于很多疾病的侵害，可以说，每一种新疫苗的诞生都是人类战胜一种疾病的胜利。

只是，新冠疫情前，在庞大的创新药市场对比下，这个领域并没有受到太多关注。疫情的到来，让其大放异彩，从传统技术路线灭活、重组蛋白到新兴mRAN技术轮番秀肌肉，卷出了新高度、新水平，也卷出了国门。

而实际上，在传统疫苗领域中，各类疫苗品种的技术内卷早已上演了很多年。一些大家熟知的疫苗品种，已经完成了好几轮的技术迭代。

最典型的就是人用狂犬疫苗。按培养基底的不同，主要分为3个品类，地鼠肾原代细胞纯化疫苗、Vero细胞纯化疫苗和人二倍体细胞疫苗；按疫苗路线，包括灭活疫苗、重组疫苗、mRNA疫苗等；疫苗剂型则包括溶液、冻干，五针、四针、三针等。

卷剂型、卷技术、卷工艺，堪称疫苗中的“卷王”。不同于其他创新药，内卷下价格一降再降，狂犬疫苗似乎越卷越贵。

目前，康华生物的人二倍体狂犬疫苗价格在250元/针左右，而其他家狂犬疫苗价格主要集中在50元/针左右。2022年，老大哥成大生物因竞争激烈销量下降，业绩下滑，而康华生物的疫苗批签发数量仍保持高速增长。

这几年间，康华生物在原本已趋于饱和的市场中，用高价切走了一块蛋糕。那么，狂犬疫苗为什么越卷越贵呢？

01 人类第二个人用疫苗

狂犬病毒，估计是大家耳熟能详的一种病毒了，这种病毒最恐怖的事情是感染后不及时处理的话，发病之后病死率100%。

世界卫生组织报告显示，全球每年约有60000人因狂犬病死亡，大多案例发生在发展中国家，其中40%的病例为15岁以下的儿童，仅犬类传播狂犬病每年导致的经济负担约为86亿美元。

狂犬病是一种攻击大脑和神经系统的病毒，潜伏期平均约为两个月，因此在接触病毒后及时接种狂犬病疫苗也有效。然而，一旦症状出现，疾病的进展是无情和不可阻挡的。

在科学昌明年代尚且如此，百年前更是如此。被狂犬疫苗救活的第一人，还要回溯到1885年。

发明狂犬病毒疫苗的，是19世纪法国一代微生物学宗师巴斯德。巴斯德从死于狂犬病的患者尸体取出脊髓，磨碎后注射到兔子体内，兔子全都发生狂犬病，而且这些兔子的脊髓也都能传播狂犬病。

1884年，巴斯德发现，患病兔子的脊髓被风干后就失去了传染性，给狗注射后并不引起疾病；此时再给这些狗接种未经风干的狂犬病脊髓，它们仍旧平安无事，证明它们已经有了对狂犬病的抵抗力。

次年，巴斯德对他的疫苗进行了第一次人体试验。一个叫迈斯特的9岁男孩遭疯狗袭击，眼见孩子生存无望，迈斯特的母亲恳求巴斯德救救她的儿子。巴斯德连续给孩子注射风干、完全失去致病能力的狂犬病兔子脊髓后，迈斯特奇迹般地活了下来。

人用狂犬疫苗就这样诞生了。随着免疫学和疫苗学领域不断取得突破性进展，使狂犬病已不再让人谈之色变。但打过狂犬病疫苗或家里养宠物的人都知道，接种狂犬病疫苗并不能实现打一针终生免疫。

许多人在接种疫苗1-5年后就基本无法检测到狂犬病病毒的抗体，家养小动物基本上也需要每年接种一次。这是为什么呢？

目前人们还无法准确地回答这个问题，但狂犬病毒糖蛋白结构的异质性是一个关键性问题。

糖蛋白（RABV-G）是狂犬病病毒表面唯一表达的蛋白质，是疫苗诱导中和抗体的靶点。然而，狂犬病疫苗是由灭活病毒制成，在病毒灭活的过程中会导致该蛋白发生变形。因此，疫苗无法向免疫系统显示病毒的“全面貌”，自然也就无法产生有效的免疫应答。

直到2022年，科学家才首次捕获到狂犬病病毒“善变”糖蛋白的高清结构图。这为新疫苗的研发打开了一扇大门。

就像上述糖蛋白高清结构研究的第一作者Heather Callaway所说，狂犬病毒是我们所知道的最致命病毒之一，它是我们历史的一部分，千年以来，我们一直生活在它的阴影下。然而，科学家们却从未观察到过它表面的分子结构。了解这种结构，就像了解病毒如何进入宿主细胞一样，对于开发更有效的疫苗和治疗方法至关重要。

02 卷技术，卷工艺

巴斯德的狂犬疫苗是人类在实验室中创造的第一种疫苗，不过今天所用的狂犬疫苗早已不再使用兔子脊髓作为原料。

之后经历了早期的动物神经组织疫苗、禽胚疫苗、细胞培养的粗制疫苗，发展到目前技术日趋完善的原代地鼠肾细胞、鸡胚细胞、人二倍体细胞和Vero细胞培养的纯化疫苗。

正如前文所说，由于狂犬病发后致死率100%，因此狂犬疫苗的有效率必须达到100%。并且由于疫苗临床试验无法进行安慰剂对照试验，因此临床的终点统一是免疫后抗体的几何平均浓度水平和阳转率，并且一般要求接种后14天阳转率需达到100%。

WHO也指出，不同种类狂犬病疫苗的安全性和耐受性整体较好。因此，市场上的狂犬疫苗，有效性可以说一致，都是100%，但细细分析却又五花八门。

国内方面，狂犬疫苗的发展基本经历了四代：

1980年以前，我国一直生产和使用羊脑制备的经石炭酸灭活的脑组织疫苗，WHO于1984年建议停止生产和使用神经组织疫苗；

1965年，我国开始研制原代地鼠肾细胞培养的原液灭活疫苗，此疫苗须加入氢氧化铝作为佐剂以增加疫苗效力，1980年获生产许可证书。

但由于疫苗效价仍较低且免疫失败病例频发，卫生部决定改进疫苗生产工艺。添加氢氧化铝佐剂可以增加免疫效果，但也会导致机体免疫应答缓慢，产生中和抗体延迟。由于狂犬病疫苗主要用于暴露后免疫，疫苗诱导免疫的时效性非常重要。

因此，2005年药监局要求去除氢氧化铝佐剂。临床研究显示，去佐剂疫苗的早期免疫反应明显高于佐剂疫苗，初次免疫14天中和抗体阳转率可达100%，且不良反应发生率低；

1990年以来，我国研制或引进Vero细胞为基质的纯化狂犬病疫苗上市，这时的狂犬疫苗已经迭代至第三代。疫苗企业引入了更现代化的质量控制工艺，使得整个疫苗生产质量更可控，规模放大也更容易。

并且在工艺优化上，引入微载体提高产量、冻干工艺提高稳定性。目前国内在售的狂犬病疫苗主力就是冻干狂犬病疫苗（Vero细胞）；

2014年，国产人二倍体细胞狂犬疫苗批准上市。所谓人二倍体细胞，是指将狂犬病病毒固定毒株在人二倍体细胞上适应、传代增殖、浓缩、纯化而来。由于所用细胞来源于人类，没有其它动物细胞有残留致癌的风险。但由于人二倍体细胞增殖慢，病毒产量低，疫苗成本高、价格贵。

目前，康华生物的人二倍体狂犬疫苗价格在250元/针左右，而其他家狂犬疫苗价格主要集中在50元/针左右。

实际上，不同于国内的发展，海外人二倍体狂犬疫苗的问世早于Vero细胞狂犬疫苗。1974年获得生产许可，经多中心临床人体观察，该疫苗接种后不良反应发生率低、症状轻，免疫效果好。但由于疫苗成本高、价格贵，尚不能得到广泛应用。

而10年后，Vero细胞狂犬疫苗才获得生产许可，人体观察不良反应轻、效果好，与人二倍体细胞疫苗有着同样的安全性和效力。而且由于培养的狂犬病病毒滴度高、疫苗产量大、价格低，在世界范围得到广泛的应用。

03 疫苗经济学

尽管Vero细胞狂犬疫苗仍占国内批签发量75%以上，但人二倍体狂犬疫苗的增长势头更猛。

数据显示，2022年上半年，我国狂犬疫苗共批签发324批次，其中Vero细胞狂犬疫苗共批签发249批次，人二倍体狂犬疫苗批签发52批次。但去年，老大哥成大生物因竞争激烈销量下降，业绩下滑，康华生物的疫苗批签发数量则仍保持高速增长，同比增长68.84%。

这几年间，康华生物在原本已趋于饱和的市场中，用高价切走了一块蛋糕。也就是说，不同于大多数新药困于内卷，大打价格战，狂犬疫苗则是越卷越贵。

康华生物疫苗的核心卖点是相比Vero细胞狂犬疫苗，无致瘤性。尽管这一点还有待商榷，毕竟Vero细胞仍是全球主流疫苗技术路线，目前也并无临床数据表明其致瘤性。

很多人认为人命是无价的，这点毋庸置疑。但在公共卫生和临床医学上，人命是需要“衡量”的。因为我们的公共卫生策略、医保方案乃至药品和疫苗的采购，都要求对人的健康以及生命进行可靠估值，也就是卫生经济学。

可以说，任何药品和疫苗的价格，不仅要反映产品本身的成本，还要反映市场对产品的需求和供给的关系。

正如前文所说，人二倍体细胞狂犬疫苗，由于生产工艺复杂，比如为了提高抗原量，使用分子筛等层析纯化技术，将疫苗原液成分中的牛血清、可溶性细胞蛋白和培养过程中的添加物等小结构杂质进一步有效去除，高度纯化也导致病毒抗原的损失，一定程度上限制了量产规模。

成本高，定价自然高。更重要的是，康华生物是目前国内唯一生产人二倍体狂犬疫苗的厂商，在其市场教育下，疫苗供不应求。在这一背景下，你还会有动力降价吗？

当然，这一细分领域很快会进入混战阶段。康泰生物的人二倍体细胞疫苗处于等待受理号阶段，智飞生物已完成三期临床试验，成都生物所正处于三期临床试验。

2015-2021年，我国狂犬疫苗年均批签发量维持在6000万支-10000万支，按100元均价算，国内市场天花板在100亿元左右。

百亿市场多少厂家来瓜分呢？根据成大生物2022年年报，“2022年，人用狂犬病疫苗国内市场供给充足，截至报告期末国内共有9家疫苗企业生产人用狂犬病疫苗，自2018年下半年以来市场供不应求的格局已经改变，竞争态势明显”。

这个市场值得厂商前赴后继地去将蛋糕切得更碎吗？从康华生物的经历来看，是值得的。

新一代狂犬疫苗也已经开始发力。在前面几代狂苗的生产过程中，更新的都是病毒培养体系和工艺，本质上仍是灭活病毒疫苗，在整个生产过程中仍需要进行活毒培养。新一代狂犬疫苗的基础，则是从灭活病毒疫苗过渡到新型疫苗，如基于重组蛋白的疫苗或者mRNA疫苗。

比如，对于狂犬病mRNA疫苗的三针免疫尝试，国内厂商艾美疫苗已经走在了前面，并在 2022年11月发表了LVRNA001疫苗临床前研究结果；云顶新耀也已公告其狂犬病mRNA疫苗概念验证阶段研发成功。

除此之外，由于人用疫苗将安全性置于首位，因此研发安全性高、只需1针免疫、长效的狂犬病疫苗同样是人用狂犬病疫苗的发展方向。

尽管市场已经饱和，但不难看出，狂犬疫苗还会继续卷下去。