文|氨基观察

在全球“药王”修美乐（阿达木单抗）叱咤医药市场，销售额动辄上百亿美金的同时，心怀“王侯将相，宁有种乎”的生物类似药制造商们，也在厉兵秣马地等待“药王”日薄西山时刻的到来。

因为一旦过了专利期，平价的生物类似药就能快速打入市场，从价格高昂的创新药手里抢下不少市场。2021年，安进的贝伐珠单抗类似药销售额一度超过10亿美金，这给了更多厂商信心。

相比贝伐珠单抗，阿达木单抗的市场更让人期待。2022年，阿达木单抗全球销售额超过200亿美金。

阿达木单抗专利于2017年已在国内到期，诱人的市场吸引了不少国内药企布局。近年来，国内药企市场渗透率不断提升，销售额逐年增长，已经超过20亿元。未来，这一市场规模还将继续增长，乐观者预计或超百亿。

接下来，国内阿达木单抗市场，必然风起云涌。

01 年销售额超200亿美金的“药王”

阿达木单抗是自身免疫疾病领域最重磅的产品。

它是一款针对TNF-α（肿瘤坏死因子-α）靶点的生物药。TNF-α主要由巨噬细胞分泌，不仅能抑制不同病毒的复制，还能引起细胞凋亡，阻止肿瘤的发生，战斗力十足。

但TNF-α一旦“失调”后果很严重，容易引发诸多免疫系统疾病，包括银屑病、肠炎，甚至有观点认为阿尔兹海默症也与之有关。

基于明确的机制，药企针对TNF-α靶点展开了攻坚战，阿达木单抗是其中最成功的一款药物。

阿达木单抗通过与TNF-α特异性结合，可以阻断其与细胞表面TNF-α受体的相互作用，从而避免TNF-α的致炎作用。

作为全球第一款人源化TNF-α单抗，阿达木单抗凭借更低的副作用和患者耐药性，上市第一年销售额便达到2.8亿美金。2012年，阿达木单抗正式登顶“药王”之位。

阿达木单抗能够成功登顶，一方面与其适用范围广泛有关。2012年，其已获批9项适应症，截至目前获批适应症近20项。

另一方面，由于阿达木单抗所针对的大部分自身免疫类疾病，病程长、难治愈，用药周期相对比较长。比如，在银屑病等领域，患者需要终身服用，直到不能控制病情。因此，阿达木单抗的患者粘性十足。

更重要的是，阿达木单抗在其治疗的疾病领域市场占有率均居前，在个别适应症领域的市场占有率甚至超过50%。

这也使得阿达木单抗销售额一路高歌猛进，并在2022年创下212亿美元的销售纪录。

02 国内市场或超百亿

虽然阿达木单抗贵为全球“药王”，但在国内市场的商业化开发差强人意。

2018年以前，阿达木单抗国内销售额非常有限。2013年国内市场销售额为2700万元，2018年下降至1200万元。

阿达木单抗水土不服，一个重要的原因是国内适应症偏少。截至2018年，阿达木单抗在国内获批的适应症仅有强直性脊柱炎、中重度斑块状银屑病适应症和类风湿关节炎3个适应症，患者群体相对受限。

但最根本的原因，是售价过高。由于阿达木单抗未进医保，当时患者年花费超过20万元，经济负担较重，我国患者极大的临床需求未被满足。

如今，这一情况得到了改变。

一方面，随着阿达木单抗类似药在国内获批上市，用药价格不断下降。

2019年11月，百奥泰格乐立获批上市，成为阿达木单抗国内首个生物类似药；一个月后，海正药业的安建宁上市。两款产品市场定价分别为1160元/支（某些地区下调至1150元）、1150元/支；后来上市的信达生物阿达木单抗，价格也为1150/支。以国产类似药价格计算，国内阿达木单抗年治疗费用已经降至3万元以下。

另一方面，国内药企也在加速适应症的拓宽。当前，百奥泰和海正药业的阿达木单抗，均累计获批8项适应症。

基于此，国内阿达木单抗市场规模水涨船高。据弗若斯特沙利文预测，2022中国阿达木单抗类似药的销售收入已经增长至约22亿元，到2030年该市场规模预计将达115亿。

没有人会轻易放弃这一市场。2023年6月12日，神州细胞的安佳润（阿达木单抗注射液）正式上市，又一强者宣布加入战场。

阿达木单抗之战，一触即发。那么，谁将脱颖而出？

03 适应症扩充成关键

在这场争夺战中，对于药企而言，最重要的一点是：扩充更多适应症，建立护城河。只有研发能力突出，药物质量控制能力极佳的药企才能做到这一点。

生物药也叫做大分子药物，分子量大，结构复杂，由若干个氨基酸组成，生物类似药不仅要做到氨基酸序列一致，还要保证氨基酸的二三级结构相同。

如同世上没有两片完全相同树叶一样，让氨基酸从序列到折叠完全相同几乎也是不可能的。因此，生物类似药无法在质量层面做到完全同原研药物一样，只能趋近于“类似”效果。

在这一背景下，生物类似药的质量，成为能否拿到更多适应症的关键。

根据CDE发布《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》，生物类似药不能自动外推参照药的全部适应症，应充分论证候选药与参照药在未经直接研究的适应症人群中，是否存在作用机制、PK、PD、有效性、安全性及免疫原性的差异。

该文件进一步提出，适应症外推的3个条件:

• 完成的比对研究的适应症已使用敏感的临床试验模型，且未检测出临床差异。
• 直接比对研究的适应症和拟外推适应症的主要作用机制应尽可能一致。
• 候选药在拟外推适应症没有特殊或额外的安全性问题。

这意味着，一款生物类似药后续适应症外推，需要进行个案化申报，即每外推一个适应症，都需要拟外推适应症同时满足以上3个条件。

对于作用机制不完全相同的适应症，外推时需额外的非临床和(或)临床数据进行支持。不难猜测，不同企业因为能力的不同，适应症扩充数量和速度也不尽相同。

此次神州细胞阿达木单抗类似药安佳润的上市，便引发市场关注。

根据公司公告，此次安佳润上市的适应症为为类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、克罗恩病、葡萄膜炎、儿童克罗恩病、儿童斑块状银屑病、多关节型幼年特发性关节炎。

安佳润的看点在于两方面。

其一，安佳润是首次获批囊获适应症最多的阿达木单抗生物类似药。包括百奥泰、海正药业等企业，阿达木单抗类似药首发适应症数量为3个，而安佳润一举拿下了8个首发适应症。

其二，安佳润首发适应症中，包括3个儿童适应症一并获批。一直以来，儿童作为特殊的用药群体，对药物安全性的要求也更高。

安佳润能够在上市之初就拿下多个儿童适应症，这充分说明监管对于安佳润质量、安全性的高度认可。

虽然作为阿达木单抗类似药市场的后来者，但神州细胞迅速完成了适应症数量的追赶，这将有助于安佳润的放量。

显而易见，随着审评审批程序的健全规范，整个生物类似药的行业门槛已经大幅提高，研发能力突出的生物类似药企业有望因此获益。

04 工艺能力决战极限

除了适应症拓宽问题，药企要想脱颖而出，还需要解决一个问题：价格。

正如上文所说，阿达木单抗此前因为价格过高，导致国内渗透率难以提升。因此，国内药企要想打开市场，定价非常关键。

综上来看，国产阿达木单抗要想最终胜出，既要靠适应症取胜，也要靠价格突围。某种程度上来说，只有研发能力突出并不够，药企还需要“工艺能力”突出，才能脱颖而出。

大分子生物药的生产工艺复杂，且天然存在不稳定性。工艺能力不同，会导致质量、蛋白表达量的差异，由此造质量和成本的不同。

那么，如何衡量一家药企工艺能力的强弱？刚刚入局阿达木单抗市场的神州细胞，给了我们一个观察窗口。

一直以来，神州细胞的策略之一，是走工艺突破的道路，即通过工艺突破，建立极高产量、极低成本的优势，提升市场竞争力。

这一点，已在重组八因子市场得到验证。重组八因子是公认最难生产的生物药之一，神州细胞进行了重大工艺革新，一条生产线的年设计产能可达100亿国际单位(IU)，接近全球数十厂家产量总和。

基于质量和性价比优势，在上市的首个完整年度，神州细胞重组八因子收入超过10亿。仔细探究，这背后与多重因素有关。

首先，与公司工艺带头人的能力密不可分。神州细胞创始人谢良志博士本身就是抗体和疫苗工艺的专家，也是业界知名的生产工艺大拿。这势必会给公司带来工艺方面的优势。

其次，规模至关重要。国内生物药生产历史仍然较短，工艺方面的积累较为有限，即使国内目前领先的生物药企业，在大规模生产（主要是2000L一次性反应罐）方面，水平依旧参差不齐。而神州细胞不仅实现2000L大规模生产，目前已经筹备将生产线升级至5000L容量。这是神州细胞工艺能力突出的体现。

另外，自制高附加值的生产原材料也非常关键。受限于依赖进口、价格昂贵等诸多因素，大分子药物生产成本高昂；而神州细胞自主研发了培养基、亲和层析填料等关键原材料，在保证自主可控的同时，充分降低了生产成本。

这些工艺能力优势在重组八因子市场已经获得验证，未来能否帮助神州细胞拿下阿达木单抗市场值得关注。

那么，神州细胞是否会改变国内阿达木单抗市场的竞争格局？最终，谁又能脱颖而出呢？让我们拭目以待。