文|氨基观察

一个不变的历史规律是，新的竞争关系必然带来新的争斗规则。国内外药物上市时间差迅速缩小，给国内药企带来挑战是方方面面的。

例如在HER-2 ADC领域，国产药物就面临两难的局面。

当前，虽然DS-8201已经上市，但在国内的临床指南中T-DM1推荐级别高于DS-8201。在这一背景下，志向远大的国产HER-2 ADC如何开展头对头临床，无疑犯了难。

选择和T-DM1做头对头临床试验，所花费的成本更低、成功率也更高。但倘若国内乳腺癌临床治疗指南中DS-8201正式取代T-DM1成为“标准疗法”，这一临床试验数据可能不被监管所认可。

选择和DS-8201头对头，风险更大不说，即便临床成功还面临一个额外难题：价格极高的DS-8201，会在什么时候成为CSCO指南优先推荐的标准疗法？

总而言之，不论哪种选择都有风险。

事实上，这样的两难选择，并非只有国内HER-2 ADC需要面对。

在新疗法新药层出不穷，疾病临治疗床指南不断更新的背景下，不少药物都将面临着相同的临床考验。

01 迟来的头对头临床试验

如何证明一款药物的价值？或许，没有比头对头临床试验更为直观的方法了。

在内卷的HER-2 ADC领域，有一些国内药企开始行动起来，去挑战二代HER-2 ADC领域曾经的王者T-DM1。

3月6日，复星医药在clinicaltrials上登记了一项三期临床试验，比较两款HER-2 ADC药物FS-1502与T-DM1，在HER-2阳性晚期乳腺癌患者中的效果和安全性。

紧随复星医药之后的挑战者是科伦博泰。

近日，科伦博泰开展了一项HER-2 ADC药物A166，二线治疗HER-2阳性不可切除或转移性乳腺癌的三期临床试验。在这项临床试验中，对照组同样选择了T-DM1。

倘若在几年前，这样的临床试验无疑会让投资者对于国内HER-2 ADC信心大涨。但今时今日，这样的临床试验，很难再刺激到投资者的神经。

原因在于，HER-2 ADC时代已经变了。

在头对头临床试验中，DS-8201效果完虐T-DM1。在2022版的NCCN乳腺癌指南，对于HER-2阳性乳腺癌的晚期治疗，DS-8201的已经取代了T-DM1成为一级推荐药物。

这也意味着，国产HER-2 ADC若想推开美国市场的大门，必须与现在的标准疗法也就是DS-8201进行头对头临床试验，而不是T-DM1。

虽然，在国内2023年中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌临床治疗指南中，HER-2阳性晚期乳腺癌的Ⅰ级推荐药物仍然是吡咯替尼和T-DM1，但这项头对头临床试验在国内的意义也仍然有限。

一方面，国内HER2 ADC玩家众多，在这项头对头临床试验完成之后，国内HER2 ADC仍然要面对内卷的竞争格局。

另一方面，DS-8201已在国内获批上市HER2阳性乳腺癌的二、三线治疗。一旦DS-8201进入国内乳腺癌临床治疗指南的一级推荐，可能出现临床试验结果不被监管认可的情况。

即便如此，国内玩家还是义无反顾的选择与T-DM1开展头对头临床试验，显然它们有着自己的思量。

02 国产HER-2 ADC的艰难抉择

对于希望在国内市场大展拳脚的HER-2ADC来说，选择头对头对象是一个难题。

众所周知，DS-8201是HER2 ADC领域的最强王者，与其进行头对头临床试验最有说服力。

但问题在于，DS-8201虽然如日中天，但在国内什么时候能够被调入CSCO指南的一级推荐成为标准疗法，还是个未知数。

CSCO指南的制定需要兼顾地区发展差异、药物和诊疗手段的可及性。证据级别高、可及性好的方案，才会被作为一级推荐。

拿T-DM1来说，虽然早在2020年初获批上市，但直到两年后，T-DM1才降价被纳入医保，随着药物可及性提高，T-DM1在2023年被调入CSCO指南治疗HER2阳性晚期乳腺癌的一级推荐。

反观DS-8201，虽然其疗效确证，但高昂的价格决定了其可及性并不高。当下DS-8201价格昂贵。6月9日，DS-8201 在内地挂网定价为9432元/100 mg。以此计算，55 kg患者年治疗费用高达50万元。

从这个角度来看，DS-8201何时能被纳入国内乳腺癌临床指南一级推荐，尚且不可知。

而在监管机构虽然要求新药要与标准疗法进行头对头试验，但如何定义标准疗法，尚没有全球统一的标准。

通常情况，是指已经获得当地药监部门的批准，并被现行指南和临床实践接受的治疗方案。

这也意味着，当下A166只需要头对头胜过T-DM1，便可获得不小的想象空间。

更何况，和DS-8201头对头临床试验，绝对是个耗财耗力的大工程。

正如上文所说，DS-8201年用药费用达到50万元。在第一三共开展的名为DESTINY-Breast03的临床试验中，使用DS-8201患者的总生存期超两年。这意味着，为一个患者购买对照药物上就要花去一百多万。

根据三期临床试验纳入的患者体量来看，国内至少要在这一项临床试验投入数亿元。

当然，用钱能解决的问题都不是问题。更关键的一点在于，国产HER-2 ADC能否打赢DS-8201。悲观情况下，大力付出却换来临床失败的结果也并非不可能。

综合利弊，选择T-DM1作为对照组，看起来是更一个折中的办法。

03 不断加大的临床挑战

HER-2ADC在国内的困扰，某种程度上也是其它药物会面临的窘境。

在创新药大时代，新药上市速度加快，适应症的标准疗法不断发生变化。这意味着，一旦临床设计出现问题，原有的临床试验数据可能不被监管机构认可。

在康宁杰瑞身上，就发生了类似事件。

5月19日，康宁杰瑞的PD-L1/CTLA-4双抗KN046，治疗晚期鳞状NSCLC患者的III期临床试验暂未达到OS终点，因此未能成功完成揭盲，产品上市进度被推迟。

在部分投资者看来，这一情况的出现主要是因为康宁杰瑞在临床设计上不具备前瞻性。

在这项临床试验进行之初，康宁杰瑞选择了安慰剂+化疗作为对照组。但当时K药已经获批鳞状NSCLC一线治疗适应症，并且有足够的信息判断后续会有不少PD-1药物冲击同一适应症。

在这种情况下，KN046仍然选择以化疗和安慰剂作对照。在药物疗效不佳的情况下，患者自然会选择效果更好的PD-1药物。对手变强了，KN046达到临床终点的难度自然也变大了。

本质上，这类事情发生的原因在于，国内外药物上市时间差迅速缩小。

过去，国内的创新药发展和海外有着较大的时间差。国内可以follow海外药物，通过对国内的原有疗法降维打击，以实现药物快速上市。

但是，当下国内外药物上市时间趋同，这就可能导致一款药物在开展临床试验时，对照组还是标准疗法，但试验进行到一半对照组突然不符合要求了，药物也因此陷入进退两难的境地。并且可以确定，在创新药飞速发展的背景之下，类似的事情还会发生。

那么，药企该如何尽可能避免自己陷入这样的尴尬境地？