文｜氨基观察

经历了近15年长跑，zolbetuximab即将跨过终点。

6月9日，安斯泰来宣布，已向日本厚生劳动省提交了zolbetuximab的新药申请（NDA），拟用于一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（G/GEJ）腺癌。

若zolbetuximab最终成功上市，无疑会成为胃癌患者的治疗新选择。当然，这也正式宣告，Claudin18.2（CLDN18.2）靶点完成从0到1的突破。

除了胃癌领域，CLDN18.2靶向治疗胰腺癌的研究也已进入Ⅱ期临床阶段。不管是胃癌还是胰腺癌，都存在极大的临床未满足需求，且胃癌属于东南亚高发癌种。

种种现象都指向一点，属于CLDN18.2靶点的大时代正式开启了。

/ 01 / CLDN18.2靶点的七年冲刺

虽然CLDN18.2靶点很早就被医学界发现，但关于其治疗前景一直争论不断。好在，zolbetuximab持续通过出色的临床数据，终止了这项争论。

2016年ASCO会议上，zolbetuximab胃癌II期临床研究结果公布，使用zolbetuximab联合化疗的治疗方式与只接受化疗患者相比，死亡风险率下降49%。

优秀的数据，证明了CLDN18.2靶点在胃癌领域的实力，使它成为继HER2之后又一位明星靶点。

去年11月，安斯泰来宣布zolbetuximab，联合化疗治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的复发性转移性胃癌三期临床成功，则是彻底打消了市场关于该靶点可成药性的疑虑。

这意味着，CLDN18.2靶点的七年冲刺，距离迈过终点仅有一步之遥。若zolbetuximab最终成功上市，也宣告着CLDN18.2靶点的大时代的到来。

此前，HER2是胃癌靶向治疗的主要靶点。如曲妥珠单抗，是第一款被批准用于治疗HER2+转移性胃癌或GEJ癌症的靶向HER2单抗，但它只能作用于HER2阳性的患者，这类患者在胃癌中的占比不超过20%。

这意味着，仍有80%的胃癌患者需求没被满足。相比之下，CLDN18.2靶点似乎具有更大的临床应用空间。

研究显示，70%—80%的胃癌患者的肿瘤细胞中，CLDN18.2表达呈阳性。也就是说，大部分胃癌和胰腺癌的肿瘤细胞表面，都能检测到CLDN18.2蛋白的存在。

如今，这部分患者群体的需求，接下来大概率会被CLDN18.2靶向药满足。

除了在胃癌中发挥作用，CLDN18.2也被发现在胰腺癌中过表达，60%的胰腺癌患者的肿瘤细胞中CLDN18.2表达呈阳性。

通过zolbetuximab在胰腺癌模型中的研究发现，在使用化疗药物（吉西他滨或5-氟尿嘧啶）后表达量明显增加，给靶向CLDN18.2单抗与化疗联合治疗胰腺癌提供了理论基础。

现在，胰腺癌已成为CLDN18.2的第二大适应症领域，在研数量药物数量39种，zolbetuximab联合化疗（Nab-紫杉醇和吉西他滨）治疗胰腺癌也已经进入临床Ⅱ期阶段。

此外，在食道癌、卵巢腺癌和肺癌中也存在CLDN18.2过表达。

并且，由于CLDN18.2会暴露在癌变细胞表面，且不随着癌细胞转移而消失，有望成为精准打击癌细胞的目标蛋白。因此，它在癌症治疗领域的应用仍有待探索。

CLDN18.2时代的序幕，正在缓缓揭开。

/ 02 / 单抗的BIC之争

不过，CLDN18.2时代谁能脱颖而出，还是一个未知数。

虽然zolbetuximab迈出了第一步，但作为靶向CLDN18.2的FIC，因为自身分子的缺陷，为BIC留下了巨大的想象空间。

zolbetuximab的两项Ⅲ期临床试验SPOTLIGHT和 GLOW，都达到了主要临床终点，但与对照组相比效果相对有限，PFS获益不超2个月，OS获益不超3个月。

SPOTLIGHT（联合 mFOLFOX6——奥沙利铂、亚叶酸 + 氟尿嘧啶联合方案）治疗组的中位PFS为10.61个月，中位OS为18.23个月，比安慰剂组多1.94个月和2.69个月。

GLOW（联合 CAPOX——卡培他滨+奥沙利铂）治疗组的中位PFS为8.21个月，中位OS为14.39个月，比安慰组多1.41个月和2.23个月。

而且，zolbetuximab的Ⅲ期临床均是在CLDN18.2高表达（≥75%）的患者中进行，对其他患者作用不明显。

毫无疑问，虽然zolbetuximab开启CLDN18.2时代，但CLDN18.2时代不一定属于zolbetuximab。

Zolbetuximab的bug在于其分子亲和力不高，因此效果有限。这意味着，能够筛选出更好抗体的药企，就能够弯道超车。

目前来看，国内企业有望突围。

比如创胜集团的Osemitamab，通过独特的表位设计和降低抗体Fc区域的岩藻糖含量等举措，使其抗体具备与肿瘤细胞更高的亲和力、和NK细胞更好的结合效率的两大潜在优势，最终拥有满足低表达患者、超越zolbetuximab的潜力。

目前，创胜集团的Osemitamab全球临床进度，仅次于zolbetuximab，无疑是有力的角逐者。

除了创胜集团，再鼎医药也加入CLDN18.2单抗的BIC竞争。

再鼎医药研发的ZL-1121，通过在Fc部分引入位点突变（S239D和I332E），增强对肿瘤细胞的杀伤活性。

根据其在2023年ASCO大会上公布的报告，ZL-1211对CLDN18.2阳性晚期实体瘤成人患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，显示出了不错的疗效和安全性。

BIC之争的谜底还有待揭晓。但毋庸置疑的一点是，未来必然会有国内企业超越zolbetuximab。

/ 03 / 多技术路线的终极对决

在单抗BIC之争悬念未解的同时，CLDN18.2靶点另一谜团埋下伏笔：

单抗、双抗、ADC、CAR-T多种技术路线纷纷入局，谁才是最优解？

不同企业、不同技术路线，最终的结果必然不会完全一致。例如，同样是针对末线患者，不同CLDN18.2靶向药的早期临床的治疗效果和安全性数据差异显著。

CLDN18.2单抗方面，在ASCO GI 2023会议上，天广实公布了MIL93作为末线治疗的早期临床结果。

数据显示，在至少进行过一次治疗后放射学评估的25名受试者中，只有2名在多线治疗中进展的胃癌实体瘤患者实现了部分缓解（ORR 8%）。

安全性方面，虽然MLI93没有报告4级或5级的不良事件，但在30名受试者中60%以上发生了治疗相关不良事件 (TRAE)，9例（30%）患者观察到严重不良事件（SAEs），6例与MIL93相关。

双抗方面，启愈生物的靶向CLDN18.2/PD-1双抗Q-1802，也曾公布过针对同一群体的数据。

在9例CLDN18.2阳性表达，具有可测量的病变并接受过至少一次治疗后肿瘤评估的胃癌患者中，只有2例患者实现部分缓解（ORR 22.2%）。

29例接受Q-1802治疗的患者中，26例（89.7%）出现了胃肠道不良反应，7例（24.1%）发生3级TRAE，1例出现4级TRAE。

ADC方面，具有代表性的则是石药集团的SYSA1801。

SYSA1801由1个抗CLDN18.2全人源单克隆抗体在每个重链Q295位氨基酸上偶联 1个 MMAE衍生物（LND002）构成，通过选择性结合于CLDN18.2受体，在靶细胞内溶酶体降解释放出活性化疗药物MMAE，而发挥抗肿瘤作用。

早期临床结果显示，SYSA1801在21例表达CLDN18.2的耐药和难治性实体瘤患者中，客观缓解率（ORR）为38.1%，疾病控制率（DCR）为57.1%；在 17例可评估的胃癌患者中，ORR和DCR分别为47.1%和64.7%。

安全性方面，33例患者中，25 例（75.8%）发生不良反应，其中8例（24.2%）发生3级的TARE，未发生治疗相关死亡。

可以发现，三款药物在末线治疗领域，表现会有一些差异。当然，谁能真正脱颖而出尚未确定，毕竟上述数据都是“小样本”研究，只具备一定的参考价值。

但不管怎么说，CLDN18.2时代已经来临，后续只会风起云涌，精彩至极。