文｜氨基观察

曾几何时，CAR-T疗法的出现总是与“抗癌神药”相伴。谁也不能否认，这一问世至今不过7年的创新疗法，一度让人们看到了战胜癌症的希望。

然而，如今的CAR-T疗法却如履薄冰，最近一个多月以来，几乎所有的CAR-T公司都倍感艰难、煎熬。

从11月开始，发生在CAR-T疗法身上的黑天鹅事件，一波未平一波又起。先是FDA疑似提高对CAR-T疗法临床数据的要求，后有CAR-T疗法陷入致癌风波。

如今，科济药业又陷入了CMC问题之中。在一次次的打击之后，甚至有人开始对CAR-T疗法的未来感到迷茫。

但眼下对CAR-T灰心为时过早。从FDA批准第一款CAR-T至今不过7年时间，可以说如今的CAR-T仍然极为年轻，留给它的进步和成长空间还很大。

在冰与火中穿梭的CAR-T疗法，其经历也是整个创新药和创新技术发展的一个缩影。而创新技术的发展向来是螺旋式上升式的，所有困难都只是阶段性的。CAR-T疗法也终将穿越这寒冬的煎熬。

/ 01 / CAR-T疗法的艰难制造

当谈到细胞疗法的制造时，业内人士经常会提到一句话“process is the product”，即过程就是产品。

这句话完美概括了，在细胞疗法研发过程中来自制造的考验。眼下，在CAR-T的制造领域受挫的科济药业，再次证明了这一点。

12月12日，科济药业发布公告，其美国子公司CARsgen 收到FDA的通知，要求暂停CT053、CT041、CT071三款CAR-T药物的临床试验，等待位于北卡罗来纳州的生产基地进行检查后得出结论。受此影响，13日科济药业股价暴跌30.4%。

在电话会议中，科济药业表示FDA指出的具体问题在于，有些员工培训等遗留问题需进行合规完善，并非针对工艺问题。

简单概括，FDA对科济药业的CAR-T产品研发按下了暂停键的原因是CMC问题，所谓CMC指的是医药产品的开发、许可、制造和持续营销中的化学、制造和控制流程。在传统的药物研发中，CMC战略的制定或许算不上大难题，但对于CAR-T疗法而言，情况并不相同。

作为一种新兴疗法，CAR-T疗法在生产规模、质量控制、产业链、委托生产、监管、运营及患者可及等方面，并无先例可循，挑战极大。不管是药企还是监管部门，实际上都是在摸黑向前。也是因此，不要说科济药业这样的Biotech，哪怕是MNC也在CMC问题上吃过亏。

就在本周二，FDA的一封公告，也直指诺华CAR-T疗法Kymriah的CMC问题。公告中透露，最近几个月来，诺华的Kymriah正面临重大的生产问题。

FDA表示，从2018年底到2022年检查期间，诺华有100批次的Kymriah 受到木材、纤维素、黄铜和钢等外来颗粒物污染。2020年，诺华曾表示冷冻袋是最有可能导致污染的原因。到了2022年10月8日，Kymriah产品批次中仍发现了颗粒物，但诺华仍然将原因归咎于冷冻袋。

除了颗粒物问题，FDA 还指出了诺华可能存在微生物污染的问题。自2019年10月到检查之日，诺华在Kymriah的生产区域记录了大约100起可能的污染事件。

不仅仅是诺华，2020年5月，蓝鸟生物与BMS联合开发的Abecma也因CMC问题，被FDA延迟批准。不过，问题最终得到解决，这一疗法也于2021年3月获批上市。

事实上，近些年来，因CMC问题而临床研发受阻的情况屡见不鲜。

据《Molecular therapy》上的一项最新研究显示，在2020年到2022年期间，FDA共暂停了33个CGT临床试验。暂停原因分别是临床原因、临床前原因、CMC原因，其中因CMC问题而被搁置的临床试验占到21%。

未来，随着监管部门对于CAR-T的审评经验不断累积，对于CAR-T疗法的CMC要求或许还将不断提高。这也提醒着所有的CAR-T公司，绝对不能忽视CMC问题。

/ 02 / 来自FDA的更高标准

对于CAR-T疗法来说，挑战绝不仅限于CMC问题。

就在11月，CAR-T疗法刚刚经历了来自总生存期（OS）数据的考验。原本，百时美施贵宝的CAR-T疗法Abecma三线治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的申请，预计会在12月16日得到FDA的答案。

但在11月20日，Abecma三线治疗多发性骨髓瘤的补充适应症申请时间，遭到了FDA的推迟。背后的原因可能在于，FDA希望看到更多的OS数据。而这，是一个前所未有的变化。

过去，对于CAR-T疗法的上市申请，FDA只要求无进展生存期（PFS）或者客观缓解率（ORR）这一主要终点。比如说，2022年强生/传奇生物的CAR-T产品获批上市，依靠的就是98%的客观缓解率数据。

那么，为何FDA突然要开始审查OS数据了？这可能是因为，PFS或者ORR数据没有那么可靠。

过去，不少肿瘤药物虽然靠着无进展生存期或客观缓解率这些替代终点上市，但最终不少药物没能将这些替代终点，与OS这一金标准画上等号。所以FDA越来越希望药企能提供可靠的总生存期数据，以证明新的疗法真得可以帮助患者延长生命。

而对于Abecma来说，在临床试验中也的确出现了OS受到损害的可能。在《新英格兰医学杂志》一项III期临床研究的论文中，研究人员在附录中披露，Abecma组中有30%的患者死亡，而标准治疗组的患者死亡率为26%。

当然，FDA对CAR-T标准的提高究竟是只针对Abecma，还是针对全体CAR-T产品，尚未可知。但若真实情况是后者，对于一众CAR-T公司来说，将需要花费更多的时间和金钱在临床试验方面。

疗效遭遇质疑的同时，CAR-T疗法的安全性在过去一段时间内也被画上了一个问号。

11月28日，FDA宣布，正在调查已上市的CAR-T疗法是否会在极少数情况下导致T细胞恶性肿瘤。根据FDA不良事件报告系统（FAERS）数据，目前共有12例相关案例。

根据FDA的说法，当前所有已上市的CAR-T疗法，都需要关注这一风险。

当然，CAR-T疗法是否真的有致癌隐忧，以及致癌的原因均尚不明确，还需要更多真实世界的证据支持。

但不可否认，在这一桩桩负面事件之后，CAR-T疗法的日子不会太好过。

/ 03 / 新技术发展的必经之路

药物本身的制造痛点，FDA的监管趋严，这些都使得CAR-T疗法前进之路感受到了前所未有的阻力。

不过，对此我们其实也不必太过悲观。

虽然随着CAR-T疗法的不断发展，我们不难发现它并非“神药”，不完美、安全性风险也如影随形，但这也意味着，留给它进步的空间仍然很大。尤其是，CAR-T疗法目前仍然相当年轻。从2017年FDA批准第一款CAR-T疗法至今，满打满算CAR-T疗法还不足十岁。

众所周知，新技术、新疗法的发展向来都是一个循序渐进、螺旋上升的过程。所以，对于CAR-T疗法而言，在发展过程中遇到一些磨难与挫折，实际上也是再正常不过的事情了。

其实我们也能看到，针对CAR-T疗法发展过程中所存在的问题，药企们也在不断寻求问题的解决方法。比如，针对安全性问题，罗氏正在试着找出不同的问题解决方案。

目前，CAR-T疗法的癌症风险很大程度上被认为来源于病毒载体。CAR-T疗法的制备过程，需要慢病毒载体将CAR基因高效导入T细胞中，CAR-T细胞经过扩增、纯化之后回输到患者体内进行治疗。

但问题在于，尽管病毒载体可以传递遗传有效载荷，但当遗传物质被插入人的基因组时，就有可能导致癌症。所以，罗氏也在尝试摆脱慢病毒载体。

2022年8月，罗氏与Poseida与达合作开发包含P-BCMA-ALLO1在内的现货型同种异体CAR-T疗法。Poseida的CAR-T疗法是由全人源的Centyrin结构域组成，基于其专有的piggyBac非病毒基因递送系统进行工程改造，产生高比例的干细胞记忆T细胞。这样的设计目的是解决CAR-T疗法的反应持续时间和安全性问题。

近日罗氏与Poseida公布的一期临床数据显示，在接受充分淋巴细胞耗竭的强化预治疗患者中，P-BCMA-ALLO1的ORR为82%，并具有深度临床缓解。而在既往未接受过B细胞成熟抗原（BCMA）靶向双特异性T细胞衔接抗体治疗患者的ORR达到100%。

当然，这样大胆的尝试最终能否成功尚未可知，甚至于在这样的探索之中，CAR-T疗法或许还会有更多的问题不断暴露出来。但不可否认，也正是在这些药企的不断摸索与改进之下，CAR-T疗法才能不断迭代。

回到整个行业的发展来说，当下的风波与挫折并不足以打乱CAR-T疗法的发展轨迹。新研究的发现、问题的暴露会让我们更加谨慎对待CAR-T疗法，而不是单纯地否定它。

对于仍然年轻的CAR-T疗法来说，不妨再多给它一些时间。