文|MedTrend医趋势

在2023年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）主席研讨会现场，当墨尔本Peter MacCallum癌症中心的Ben Solomon教授将ALINA研究的幻灯翻页至主要终点——无病生存期（DFS）的瞬间，全场的空气仿佛都为之凝固：阿来替尼将ALK阳性肺癌患者术后的复发或死亡风险降低了76%，近九成患者术后3年无病生存。在以精准治疗手段治愈肺癌的道路上，人类又迈进了一大步。

紧随其后的2024年，肺癌领域多项重磅成果陆续到来，仿佛预示着靶向治疗刚问世时，业内知名专家给出的“肺癌将被治愈”的预言即将照进现实。4月，基于ALINA研究，阿来替尼被FDA批准用于ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者术后的辅助治疗，标志着靶向治疗首次进军早期可手术的ALK阳性肺癌人群。2024年ASCO会议，辉瑞、阿斯利康等多家公司的肺癌研究入选Late-breaking abstract（LBA）。近期，阿来替尼用于辅助治疗的新适应症也即将在中国获批。

与肺癌的博弈是一场没有硝烟的战争，在精准治疗理念指引下，如今的局面汇聚了几代人的上下求索：基础研究的发展揭示了肺癌发生和发展的复杂机制。而创新药研发又为科学成果转化提供了有力载体，为患者带来新的希望：更精准的药物、更多的治疗选择、更长的生存期，更高的生活质量，以及更多“治愈”的可能。

而其中不得不提及的一家企业便是罗氏。在“将肺癌精准治疗进行到底”这条路上，既有挑战又充满收获，而罗氏一路前行、不断求索，成为这一领域的先行者、推动者。

回首来时路，踏上研发“精准”浪潮

肺癌精准治疗源于1984年EGFR突变的发现。至今，已有超过10个驱动基因被认为与肺癌的发生明确相关。

肺癌的发病率长期位居全球所有癌症首位，意味着市场的“蛋糕”足够大，多数企业仅需在其中1~2个靶点上有产品获批即可立足。而罗氏的志向则远不止于此：目前，罗氏在EGFR、ALK、NTRK、ROS1等多个突变位点中均有靶向药物获批，覆盖靶点的全面程度领跑整个行业。

2013年，罗氏第一次射中靶心，FDA批准第一代EGFR-TKI厄洛替尼用于一线治疗EGFR突变晚期NSCLC，成为当时肺癌靶向药研发的两枚“当红炸子鸡”之一，特罗凯商品名在医药界广为知晓。

2015年，罗氏又在另一重要靶点——ALK突变中取得突破，第二代ALK抑制剂阿来替尼获得FDA通行证，用于克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者，并于2017年11月被FDA批准作为ALK阳性肺癌治疗的一线用药。

在肺癌中，ALK“钻石突变”的称号如今已人尽皆知。而回顾过去，第一代ALK靶向药虽然对比化疗获益显著，但疗效改善幅度横向对比同时期的第一代EGFR靶向药并不特别突出。某种程度上，正是阿来替尼让ALK作为“钻石靶点”，又延伸了一层含义：该靶点突变的肺癌不再只是稀有，还意味着患者有一点 “运气”，可以通过靶向治疗实现长期高质量生存。

具体而言，第二代ALK抑制剂在研发阶段的重要目标是克服第一代ALK抑制剂的耐药、不良反应及脑转移控制不佳问题，而阿来替尼在三个方面全部收获圆满结果：对照克唑替尼，阿来替尼不仅降低脑转移风险多达84%，而且即便截至2024年，阿来替尼仍是唯一在III期研究的5年生存率方面取得明显改善，以及唯一3~4级不良反应发生率更低的ALK-TKI。从这个意义上来说，阿来替尼是唯一完全实现了二代TKI研发愿景的划时代产品。

不止于此，考虑到不同人种的不同基因谱可能导致“同病同药不同效”，罗氏特别为阿来替尼开设了ALESIA、J-ALEX两项额外III期研究。结果显示，亚洲人群的获益趋势较全球人群更大，阿来替尼用于亚裔人群中的精准疗效得到多重精准验证。2020 WCLC会议上，中国真实世界数据发布，接受阿来替尼一线治疗的患者ORR 89.7%，CNS ORR 95.6%。阿来替尼在中国上市近6年来，已有7万多名ALK阳性肺癌患者接受治疗。

2019年，针对罕见基因突变的恩曲替尼又获FDA加速批准，可用于治疗携带NTRK基因融合及ROS1基因突变的NSCLC患者，成为了FDA批准的第三款“不限癌种”抗癌疗法。

当越来越多驱动基因阳性肺癌患者从靶向药治疗中获益时，新一轮肺癌治疗革命又接踵而至，免疫疗法乘势而上，为无基因突变肺癌人群带来延长生命的希望。这次罗氏同样没有缺席，且将精准研发理念在免疫疗法开发中一以贯之。

全球首个PD-L1抑制剂阿替利珠单抗，其开展的关键III期研究IMpower110，锁定PD-L1高表达晚期NSCLC患者，OS获益证明其单药一线治疗完胜化疗，于2020年获FDA批准，成为PD-L1高表达转移性NSCLC一线疗法，给患者带来“无化疗”的治疗选择，使更长的生存期、更高的生活质量成为可能。

“创新”拓宽边界，攀越最困难的山峰

罗氏拥有丰富的肺癌精准治疗产品管线，然而现今肺癌靶向药市场竞争可谓日益激烈，如何将产品拓展到更多用药人群，成为制药企业发展的核心目标。

只是新药研发成功多少还带着点运气，适应症人群拓展则更考验公司的硬实力。其中既包含对临床需求的深入洞察、对肺癌治疗的透彻理解，也需要缜密的产品开发和生命周期管理策略。

罗氏肺癌管线产品在患者人群拓展上，仍然实现了精准突破。

罗氏将通常认为用于晚期不可切除NSCLC的治疗药物，拓展用于可切除患者的辅助治疗，以及为原本不能根治性切除的患者创造手术机会，为他们赢得“治愈”的可能。

其中，阿来替尼凭借ALINA研究积极数据，已获FDA批准用于早期ALK阳性NSCLC患者手术切除后的辅助治疗，也是目前唯一获批用于辅助治疗的ALK抑制剂。

研究结果显示，在术后2年的复发及转移高危时间段内，阿来替尼可有效降低肺癌复发和转移风险。随访时间延长至3年，阿来替尼与标准化疗在无病生存期（DFS）率上的差异高达约35%。与此同时，阿来替尼在延缓和降低NSCLC患者脑转移及死亡风险方面也表现出显著差异，与对照组相比，中枢神经系统疾病复发或死亡风险下降了78%。

阿来替尼用于辅助治疗的新适应症也在中国递交申请，预计近期可能被批准。

无独有偶，此前阿替利珠单抗依据IMpower010的研究结果，也取得辅助治疗适应症。其在中国获批单药用于PD-L1阳性（肿瘤细胞TC≥1%）、经手术切除、接受铂类化疗后的II-IIIA期NSCLC患者辅助治疗，成为全球和中国批准的首个非小细胞肺癌术后辅助免疫治疗产品。

近日的ASCO上，IMpower010研究5年随访数据再次作为LBA重磅公布，研究结果显示，阿替利珠单抗辅助治疗在主要分析人群中的5年DFS率高达53.2%，且DFS获益持续转化为积极的总生存（OS）获益趋势。作为该领域内唯一公布5年随访数据的里程碑式临床研究，IMpower010为免疫辅助治疗后患者长期预后的评估提供了坚实的科学依据，这对于未来可手术NSCLC的治疗策略优化具有重要意义。

在突变人群的新辅助治疗方面，罗氏也率先启动一项II期NAUTIKA1研究（NCT04302025），评估对存在ALK、ROS1、NTRK和BRAF驱动基因改变的可切除NSCLC患者，采用对应TKI作为新辅助治疗的有效性和安全性。已有的ALK阳性队列初步数据分析显示，接受阿来替尼新辅助治疗患者，可达成良好的病理缓解效果，部分患者实现降期并接受根治性肿瘤切除手术，且安全性良好，无患者因治疗导致手术延迟。

目前，“早肺”适应症正成为罗氏肺癌产品线开发的重兵布局之地，有望帮助更多患者实现长期无病生存，也实现产品研发的精准差异化。

此外，罗氏没有放弃肺癌治疗中最难攀越的山峰。

肺癌患者NSCLC约占85%，另有15%是小细胞肺癌（SCLC）。SCLC恶性程度高，尚未发现明确驱动基因，是业内公认的研发高失败率领域，多家公司的不同产品都曾在这里折戟，患者总生存期一直止步不前。

罗氏同样有产品在SCLC适应症开发上遭遇坎坷，然而在直面困境、不断尝试后终于收获正果：基于IMpower133，阿替利珠单抗联合化疗成为近30年来全球首个对比化疗，用于SCLC一线治疗可为患者带来显著生存获益的治疗方案，亦引领SCLC进入免疫治疗时代。

目前，阿替利珠单抗在中国已拥有4项肺癌相关适应症，数量位居所有已上市PD-1/PD-L1抑制剂首位。

与此同时，2023年阿来替尼营收达15.02亿瑞士法郎（约合16.6亿美元），是目前全球销售额最高的ALK抑制剂。阿替利珠单抗营收37.66亿瑞士法郎（约合41.7亿美元），同比增长9%，其中辅助NSCLC治疗适应症是增长驱动力之一。

ALK和PD-1/L1两个靶点，毋庸置疑已是新药研发的红海，罗氏却依然能够脱颖而出，在激烈竞争环境，产品持续保持销售额领先地位，足见其在肺癌领域的物精准开发策略赢得了市场和临床的认可。

肺癌慢病化时代，为“治愈”寻求更优解

精准治疗推动肺癌慢病化时代到来，也推动着肺癌临床治疗需求的转变：未来延长生存时间或不再是唯一追求，促进疾病早诊断早治疗、开展全病程管理、减少药物不良反应、让患者有更高的生活“幸福指数”，成为新的研究方向。

罗氏的愿景是“先患者之需而行”，在逐步实现肺癌治疗慢病化的背景下，让患者的生命更有价值，罗氏仍不断在为患者寻找更优解决方案。

肿瘤治疗耐药问题，一直是临床治疗的棘手问题，主要原因是肿瘤细胞在药物打击后很容易再次产生突变。

罗氏对现有管线产品的耐药机制进行了深入研究。如阿来替尼治疗后，目前不论是ALK-TKI获得性耐药，还是ALK依赖性耐药，均有对应的解决方案。可根据耐药原因，联合其他靶向药物、阿替利珠单抗或贝伐珠单抗等，作为耐药后的治疗选择。

而在减少药物不良反应、提升肺癌患者生活质量方面，罗氏在新药研发早期，就将这一追求融入产品的开发目标。

还是以阿来替尼为例，不仅在III期研究中3~4级不良反应发生率低，且值得一提的是，阿来替尼一方面可顺利穿越血脑屏障，击败转移至颅内的癌细胞，另一方面又不会干扰正常细胞功能。临床治疗中，很少观察到患者出现认知功能障碍、情绪和言语变化等神经系统不良反应，这为长期生存患者奠定了正常工作、生活及社交的基础。

除此以外，业界可能还会思考，慢病化时代肿瘤患者需终身治疗，还需要更加便捷的给药方式。在此方面，罗氏又是全球最先精准捕捉到这一患者需求的跨国企业之一。其独特的“皮下注射生态圈”在相继覆盖了乳腺癌、血液肿瘤患者后，也惠及了肺癌患者人群。目前，阿替利珠单抗皮下（SC）注射剂型已在欧盟获批上市，适用于静脉制剂获批的所有适应症。与静脉输注需30 - 60分钟相比，皮下注射仅需约7分钟即可完成注射，对于患者的治疗体验和生活质量而言可带来质的改善。

罗氏对于“患者之需”的前瞻思考，令不少由罗氏走出的“一小步”，成了肺癌治疗迈出的“一大步”。今年，罗氏制药进入中国恰好30年，这也是罗氏在精准治疗之路上，引领行业走得更优、更远的30年。

相较于其他制药巨头，罗氏实现肺癌精准治疗具备一项关键优势：公司制药与诊断业务双管齐下的布局，更能帮其深度理解肺癌精准诊疗，助推肺癌早诊断早治疗，为肺癌新产品及新适应症研发赋能。

如今，肺癌精准治疗的历史车轮仍在滚滚向前，寻找新的肺癌治疗生物标志物，尝试更多组合疗法如免疫治疗联合靶向药物、双免疫疗法、免疫治疗联合等，持续探索已有药物治疗耐药后的接续方案，将CAR-T、TCR-T、细胞治疗等新技术应用于肺癌治疗，都在成为肺癌治疗新的探索方向，提示行业还需做更多深入研究。

相信下一个30年，肺癌精准治疗还会有更多突破和惊喜，为肺癌患者不断延续的生命带来更多的创新获益和价值。